Патоморфологія фіброзу печінки в трепанобіоптатах хворих на стеатогепатит: основні типи, джерела розвитку, особливості прогресування
DOI:
https://doi.org/10.14739/2310-1237.2017.3.118299Ключові слова:
стеатогепатит, зірчасті клітини, фібробласти, цироз печінки, біопсіяАнотація
До останнього часу серед патологів, гепатологів і гастроентерологів триває дискусія щодо морфогенезу та градації фіброзу печінки у хворих на неалкогольний (НАСГ) та алкогольний стеатогепатит (АСГ).
Мета роботи – вивчити основні типи та джерела фіброзу печінки у хворих на неалкогольний та алкогольний стеатогепатит, обґрунтувати градацію ступеня його тяжкості з урахуванням кількісної динаміки фіброгенних клітин-продуцентів, відносної площі фіброзу та депонування колагену I, III та IV типу в печінці.
Матеріали та методи. Гістологічне та гістохімічне дослідження фіброзу печінки здійснили у 198 хворих на НАСГ віком 18–79 років та у 79 хворих на АСГ віком 47–63 років. Імуногістохімічне дослідження з вимірюванням площі експресії активованих αSMA+ перисинусоїдальних зірчастих клітин та αSMA+ портальних міофібробластів при F1 (легкому), F2 (помірному), F3 (важкому) фіброзі та F4 фіброзі/цирозі печінки здійснили у 80 трепанобіоптатах хворих на НАСГ (по 20 випадків у кожній групі), електронно-мікроскопічне дослідження печінки – в 10 померлих хворих, які страждали на НАСГ.
Результати. У хворих на НАСГ та АСГ прогресують два основні типи фіброзу печінки: перисинусоїдально-перицелюлярний і портально-Z3перисинусоїдальний фіброз, джерелом розвитку яких є нові покоління αSMA+ зірчастих клітин та αSMA+ портальних міофібробластів фіброгенного імунофенотипу з коекспресією ними фасцина, віментина та відсутністю експресії десмину. З прогресуванням перисинусоїдально-перицелюлярного фіброзу від легкого F1 ступеня до важкого F3 фіброзу та до вкрай важкого F4 фіброзу/цирозу перицелюлярного типу в печінці вірогідно зростає площа Массон-позитивного позаклітинного молекулярно-волокнистого матриксу (Н = 88,70 р = 0,05) і площа αSMA+ колаген-продукуючих зірчастих клітин перисинусоїдально-перицелюлярної локалізації (Н = 45,12; р = 0,05). За даними фотоцифрової морфометрії, при зростанні ступеня тяжкості портально-Z3перисинусоїдального фіброзу печінки від F1 до F4 в зонах фіброзу вірогідно зростає площа Массон-позитивного позаклітинного молекулярно-волокнистого матриксу (Н = 76,56; р = 0,05), а також площа активованих αSMA+ колаген-продукуючих портальних міофібробластів і перисинусоїдальних зірчастих клітин Z3 зон печінкових дольок (Н = 43,18; р = 0,05). Активація та збільшення числа CD-68+ макрофагів у вогнищах інтенсивного стеатоза гепатоцитів, а також поява S100 (А4)+ макрофагів, що активують зірчасті клітини, дає підставу припускати: феномен перицелюлярного фіброзу печінки при НАСГ та АСГ зумовлений екзосомальним залученням макрофагів до зон балонного стеатонекрозу та некроптозу гепатоцитів, а також локальною екзосомально-цитокіновою активацією перисинусоїдальних зірчастих клітин фіброгенного типу.
Висновки. З прогресією фіброзу від F1 до F4 ступеня в печінці вірогідно збільшується площа активованих αSMA+ фібробластів, а також площа депонування колагену I, III та IV типу перисинусоїдально-перицелюлярної або портально-Z3перисинусоїдальної локалізації.
Посилання
Stepanov, Yu. M., & Filippova, О. Yu. (2013) Steatoz i steatohepatyt – tryhery pechinkovoho fibrohenezu? [Are steatosis and steatohepatitis triggers of hepatic fibrogenesis?]. Hastroenterolohiia, 2(48), 97–106. [in Ukrainian]
Trautwein, Ch., Friedman, S. L., Schuppan, D., & Pinzani, M. (2015) Hepatic fibrosis: Concept to treatment. J Hepatol. 62(1), 15–24. doi: 10.1016/j.jhep.2015.02.039.
Schuppan, D. (2015) Liver fibrosis: common mechanisms and antifibrotic therapies. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 39(1), 51–59. doi: 10.1016/j.clinre.2015.05.005.
Caligiuri, A., Gentilini, A., & Marra, F. (2016) Molecular Pathogenesis of NASH. Int J Mol Sci, 17(1575), 1–32. doi: 10.3390/ijms17091575.
Takaki, A., Kawai, D., & Yamamoto, K. (2014) Molecular mechanisms and new treatment strategies for nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Int J Mol Sci, 15, 7352–7379. doi: 10.3390/ijms15057352.
Stickel, F., Datz, C., Hampe, J., & Bataller, R. (2017) Pathophysiology and Management of Alcoholic Liver Disease: Update 2016. Gut Liver, 11(2), 173–188. doi: 10.5009/gnl16477.
Scarpellini, E., Lupo, M., Iegri, C., Gasbarrini, A., De Santis, A., & Tack, J. (2014) Intestinal permeability in non-alcoholic fatty liver disease: the gut-liver axis. Rev Recent Clin Trials, 9, 141–147. doi: 10.2174/1574887109666141216104334.
Fukui, H. (2015) Gut Microbiota and Host Reaction in Liver Diseases. Microorganism, 3(4), 759–791. doi: 10.3390/microorganisms3040759.
Kisseleva, T., Uchinami, H., Feirt, N., Quintana-Bustamante, O., Segovia, J. C., Schwa be, R.F., & Brenner, D.A. (2006) Bone marrow-derived fibrocytes participate in pathogenesis of liver fibrosis. J Hepatol, 45(3), 429–438. doi: 10.1016/j.jhep.2006.04.014.
Brunt, E. M., Janney, C. G., Di Bisceglie, A. M., Neuschwander-Tetri, B. A., & Bacon, B. R. (1999) Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol, 94, 2467–2474. doi: 10.1111/j.1572-0241.1999.01377.x.
Kleiner, D. E., Brunt, E. M., Van Natta, M., Behling, C., Contos, M. J., Cummings, O. W., et al. (2005) Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 41, 1313–1321. doi: 10.1002/hep.20701.
Kim, S. U., Oh, H. J., Wanless, I. R., Lee, S., Han, K.-H., & Park, Y. N. (2012) The Laennec staging system for histological sub-classification of cirrhosis is useful for stratification of prognosis in patients with liver cirrhosis. J Hepatol, 57(3), 556–563. doi: 10.1016/j.jhep.2012.04.029.
Castera, L., Yuen Chan, H. L., Arrese, M., Afdhal, N., Bedossa, P., Friedrich-Rust, M., et al. (2015) EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepathol, 63(1), 237–264. doi: 10.1016/j.jhep.2015.04.006.
Chalassi, N., Younossi, Z., Lavine, J. E., Diehl, A. M., Brunt, E. M., Cusi, K., et al. (2012) The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Liver Disease: Practice Guidelines by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology and the American Gastroenterological Association. Am J Gastroenterol, 7(6), 811–826. doi: 10.1038/ajg.2012.128.
Brunt, E. M., Kleiner, D. E., Wilson, L. A., Belt, P., & Neuschwander-Tetri, B. A. (2011) Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings. Hepatology, 53, 810–820. doi: 10.1002/hep.24127.
Lemoinne, S., Cadoret, A., El Mourabit, H., Thabut, D., & Housset, Ch. (2013) Origins and functions of liver myofibroblasts. BBA, 1832(7), 948–954. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.02.019.
Lepreux, S., & Desmoulière, A. (2015) Human liver myofibroblasts during development and diseases with a focus on portal (myo)fibroblasts. Front Physiol, 6, 173. doi: 10.3389/fphys.2015.00173.
Karin, D., Koyama, Yu, Brenner, D., & Kisseleva, T. (2016) The characteristics of activated portal fibroblasts/myofibroblasts in liver fibrosis. Differentiation, 92(3), 84–92. https://doi.org/10.1016/j.diff.2016.07.001.
Fausther, M., Lavoie, E. G., & Dranoff, J. A. (2013) Contribution of Myofibroblasts of Different Origins to Liver Fibrosis. Curr Pathobiol Rep, 1(3), 225–230. doi: 10.1007/s40139-013-0020-0.
Xu, J., Liu, X., Koyama, Y., Wang, P., Lan, T., Kim, I-G., et al. (2014) The types of hepatic myofibroblasts contributing to liver fibrosis of different etiologies Front Pharmacol, 5, 167. doi: 10.3389/fphar.2014.00167.
Liu, X., Xu, J., Brenner, D. A., & Kisseleva, T. (2013) Reversibility of Liver Fibrosis and Inactivation of Fibrogenic Myofibroblasts. Curr. Pathobiol. Rep, 1, 209–214. doi: 10.1007/s40139-013-0018-7.
Dranoff, J. A., & Wells, R. G. (2010) Portal fibroblasts: Underappreciated mediators of biliary fibrosis. Hepatology, 51(4), 1438–1444. doi: 10.1002/hep.23405.
Wells, R. G. (2014) The Portal Fibroblast – Not Just a Poor Man’s Stellate Cell. Gastroenterology, 147(1), 41–47. doi: 10.1053/j.gastro.2014.05.001.
Bosselut, N., Housset, C., Marcelo, P., Rey, C., Burmester, T., Vinh, J., et al. (2010) Distinct proteomic features of two fibrogenic liver cell populations: hepatic stellate cells and portal myofibroblasts. Proteomics, 10(5), 1017–1028. doi: 10.1002/pmic.200900257.
Ji, J., Yu, F., Ji, Q., Li, Z., Wang, K., Zhang, J., et al. (2012) Comparative proteomic analysis of rat hepatic stellate cell activation: a comprehensive view and suppressed immune response. Hepatology, 56(1), 332–349. doi: 10.1002/hep.25650.
Perepelyuk, M., Terajima, M., Wang, A. Y., Georges, P. C., Janmey, P. A., Yamauchi, M., & Wells, R. G. (2013) Hepatic stellate cells and portal fibroblasts are the major cellular sources of collagens and lysyl oxidases in normal liver and early after injury. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 304(6), 605–614. doi: 10.1152/ajpgi.00222.2012.
Olsen, A. L., Sackey, B. K., Marcinkiewicz, C., Boettiger, D., & Wells, R. G. (2012) Fibronectin extra domain-A promotes hepatic stellate cell motility but not differentiation into myofibroblasts. Gastroenterology, 142(4), 928–937. e3. doi: 10.1053/j.gastro.2011.12.038.
Fen’, S. V. (2017) Immunogistokhimicheskaya kharakteristika deponirovaniya kollagena I, III, IV tipa v dinamike progressirovaniya osnovnykh tipov fibroza pecheni u bol'nykh nealkogol'nym steatogepatitom [Immunohistochemical characteristics of collagen I, III, IV type deposition in the dynamics of progressing of the basic types of liver fibrosis in patients with non-alcohol steatohepatitis]. Morphologiya, 11(3), 29–38.[in Russian]
Chen, L., Li J., Zhang, J., Dai, C., Liu, X., Wang, J., et al. (2015) S100A4 promotes liver fibrosis via activation of hepatic stellate cells. J Hepatol, 62(1), 156–164. doi: 10.1016/j.jhep.2014.07.035.
Murray, P. J., Allen, J. E., Biswas, S. K., Fisher, E. A., Gilroy, D. W., Goerdt, S., et al. (2014) Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity, 41(1), 14–20. doi: 10.1016/j.immuni.2014.06.008.
Xue, J., Schmidt, S. V., Sander, J., Draffehn, A., Krebs, W., Quester, I., et al. (2014) Transcriptome-based network analysis reveals a spectrum model of human macrophage activation. Immunity, 40(2), 274–288. doi: 10.1016/j.immuni.2014.01.006.
Tumansky, V.A., & Shebeko, Yu. A. (2012) Perisinusoidal'no-centrolobulyarnyj fibroz pecheni: osobennosti morfogeneza i parametry progressii [Perisinusoidal-centrolobular liver fibrosis: features of morphogenesis and progression parameters]. Pathologia, 3, 59–64. [in Russian]
Szabo, G., & Petrasek, J. (2015) Inflammasome activation and function in liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 12, 387–400. doi: 10.1038/nrgastro.2015.94.
Schattenberg, J. M., & Lee, M. S. (2016) Extracellular Vesicles as Messengers Between Hepatocytes and Macrophages in Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology,150(4), 815–818. doi: http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2016.02.064.
Hirsova, P., Ibrahim, S. H., Krishnan, A., Verma, V. K., Bronk, S. F., Werneburg, N. W., et al. (2016) Lipid-induced signaling causes release of inflammatory extracellular vesicles from hepatocytes. Gastroenterology, 150, 956–967. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.037.
Sato, K., Meng, F., Glaser, S., & Alpini, G. (2016) Exosomes in liver pathology. J Hepatol, 65(1), 213–221. doi: 10.1016/j.jhep.2016.03.004.
Momen-Heravi, F., Saha, B., Kodys, K., Catalano, D., Satishchandran, A., & Szabo, G. (2015) Increased number of circulating exosomes and their microRNA cargos are potential novel biomarkers in alcoholic hepatitis. J Transl Med, 13(261), 1–13. doi: 10.1186/s12967-015-0623-9.
Verma, V. K., Li, H., Wang, R., Hirsova, P., Mushref, M., Liu, Y., et al. (2016) Alcohol stimulates macrophage activation through caspase dependent hepatocyte derived release of CD40L containing extracellular vesicles. J Hepatol, 64, 651–660. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.020.
Pradere, J. P., Kluwe, J., De Minicis, S., Jiao, J. J., Gwak, G. Y., Dapito, D. H., et al. (2013) Hepatic macrophages but not dendritic cells contribute to liver fibrosis by promoting the survival of activated hepatic stellate cells in mice. Hepatology, 58(4), 1461–1473. doi:10.1002/hep.26429.
Charrier, A., Chen, R., Chen, L., Kemper, S., Hattori, T., Takigawa, M., & Brigstock, D. R. (2014) Exosomes mediate intercellular transfer of pro-fibrogenic connective tissue growth factor (CCN2) between hepatic stellate cells, the principal fibrotic cells in the liver. Surgery, 156, 548–555. doi: 10.1016/j.surg.2014.04.014.
Chen, L., & Brigstock, D. R. (2016) Integrins and heparan sulfate proteoglycans on hepatic stellate cells (HSC) are novel receptors for HSC-derived exosomes. FEBS Lett, 590(23), 4263–4274. doi: 10.1002/1873-3468.12448.
Chen, L., Charrier, A., Zhou, Y., Chen, R., Yu, B., Agarwal, K., et al. (2014) Epigenetic regulation of connective tissue growth factor by microRNA-214 delivery in exosomes from mouse or human hepatic stellate cells. Hepatology, 59, 1118–1129. doi: 10.1002/hep.26768.
Marra, F., & Tacke, F. (2014) Roles for chemokines in liver disease. Gastroenterology, 147, 577–594. doi: 10.1053/j.gastro.2014.06.043.
Tacke, F., & Zimmermann, H. W. (2014) Macrophage heterogeneity in liver injury and fibrosis. J Hepatol, 60, 1090–1096. doi: 10.1016/j.jhep.2013.12.025.
Sasaki, R., Devhare, P. B., Steele, R., Ray, R., & Ray, R. B. (2017) Hepatitis C virus-induced CCL5 secretion from macrophages activates hepatic stellate cells. Hepatology, 66(3), 746–757. doi: 10.1002/hep.29170.
Havryliuk, A. O. (2012) Histolohichni i imunohistokhimichni oznaky ymovirnoho prohresuvannia fibrozu pechinky u khvorykh na khronichnyi virusnyi hepatyt B, C i B+C [Histologic and immunohistochemical signs of probable progression of liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis B, C and B + C]. Svit medytsyny ta biolohii, 3, 25–29. [in Ukrainian].
Barnes, M. A., Roychowdhury, S., & Nagy, L. E. (2014) Innate immunity and cell death in alcoholic liver disease: Role of cytochrome P4502E1. Redox Biology, 2, 929–993. doi.org/10.1016/j.redox.2014.07.007.
##submission.downloads##
Номер
Розділ
Ліцензія
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
