Патоморфологія фіброзу печінки в трепанобіоптатах хворих на стеатогепатит: основні типи, джерела розвитку, особливості прогресування

V. A. Tumanskiy, S. V. Fen’

Анотація


До останнього часу серед патологів, гепатологів і гастроентерологів триває дискусія щодо морфогенезу та градації фіброзу печінки у хворих на неалкогольний (НАСГ) та алкогольний стеатогепатит (АСГ).

Мета роботи – вивчити основні типи та джерела фіброзу печінки у хворих на неалкогольний та алкогольний стеатогепатит, обґрунтувати градацію ступеня його тяжкості з урахуванням кількісної динаміки фіброгенних клітин-продуцентів, відносної площі фіброзу та депонування колагену I, III та IV типу в печінці.

Матеріали та методи. Гістологічне та гістохімічне дослідження фіброзу печінки здійснили у 198 хворих на НАСГ віком 18–79 років та у 79 хворих на АСГ віком 47–63 років. Імуногістохімічне дослідження з вимірюванням площі експресії активованих αSMA+ перисинусоїдальних зірчастих клітин та αSMA+ портальних міофібробластів при F1 (легкому), F2 (помірному), F3 (важкому) фіброзі та F4 фіброзі/цирозі печінки здійснили у 80 трепанобіоптатах хворих на НАСГ (по 20 випадків у кожній групі), електронно-мікроскопічне дослідження печінки – в 10 померлих хворих, які страждали на НАСГ.

Результати. У хворих на НАСГ та АСГ прогресують два основні типи фіброзу печінки: перисинусоїдально-перицелюлярний і портально-Z3перисинусоїдальний фіброз, джерелом розвитку яких є нові покоління αSMA+ зірчастих клітин та αSMA+ портальних міофібробластів фіброгенного імунофенотипу з коекспресією ними фасцина, віментина та відсутністю експресії десмину. З прогресуванням перисинусоїдально-перицелюлярного фіброзу від легкого F1 ступеня до важкого F3 фіброзу та до вкрай важкого F4 фіброзу/цирозу перицелюлярного типу в печінці вірогідно зростає площа Массон-позитивного позаклітинного молекулярно-волокнистого матриксу (Н = 88,70 р = 0,05) і площа αSMA+ колаген-продукуючих зірчастих клітин перисинусоїдально-перицелюлярної локалізації (Н = 45,12; р = 0,05). За даними фотоцифрової морфометрії, при зростанні ступеня тяжкості портально-Z3перисинусоїдального фіброзу печінки від F1 до F4 в зонах фіброзу вірогідно зростає площа Массон-позитивного позаклітинного молекулярно-волокнистого матриксу (Н = 76,56; р = 0,05), а також площа активованих αSMA+ колаген-продукуючих портальних міофібробластів і перисинусоїдальних зірчастих клітин Z3 зон печінкових дольок (Н = 43,18; р = 0,05). Активація та збільшення числа CD-68+ макрофагів у вогнищах інтенсивного стеатоза гепатоцитів, а також поява S100 (А4)+ макрофагів, що активують зірчасті клітини, дає підставу припускати: феномен перицелюлярного фіброзу печінки при НАСГ та АСГ зумовлений екзосомальним залученням макрофагів до зон балонного стеатонекрозу та некроптозу гепатоцитів, а також локальною екзосомально-цитокіновою активацією перисинусоїдальних зірчастих клітин фіброгенного типу.

Висновки. З прогресією фіброзу від F1 до F4 ступеня в печінці вірогідно збільшується площа активованих αSMA+ фібробластів, а також площа депонування колагену I, III та IV типу перисинусоїдально-перицелюлярної або портально-Z3перисинусоїдальної локалізації.


Ключові слова


стеатогепатит; зірчасті клітини; фібробласти; цироз печінки; біопсія

Повний текст:

PDF (Русский)

Посилання


Stepanov, Yu. M., & Filippova, О. Yu. (2013) Steatoz i steatohepatyt – tryhery pechinkovoho fibrohenezu? [Are steatosis and steatohepatitis triggers of hepatic fibrogenesis?]. Hastroenterolohiia, 2(48), 97–106. [in Ukrainian]

Trautwein, Ch., Friedman, S. L., Schuppan, D., & Pinzani, M. (2015) Hepatic fibrosis: Concept to treatment. J Hepatol. 62(1), 15–24. doi: 10.1016/j.jhep.2015.02.039.

Schuppan, D. (2015) Liver fibrosis: common mechanisms and antifibrotic therapies. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 39(1), 51–59. doi: 10.1016/j.clinre.2015.05.005.

Caligiuri, A., Gentilini, A., & Marra, F. (2016) Molecular Pathogenesis of NASH. Int J Mol Sci, 17(1575), 1–32. doi: 10.3390/ijms17091575.

Takaki, A., Kawai, D., & Yamamoto, K. (2014) Molecular mechanisms and new treatment strategies for nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Int J Mol Sci, 15, 7352–7379. doi: 10.3390/ijms15057352.

Stickel, F., Datz, C., Hampe, J., & Bataller, R. (2017) Pathophysiology and Management of Alcoholic Liver Disease: Update 2016. Gut Liver, 11(2), 173–188. doi: 10.5009/gnl16477.

Scarpellini, E., Lupo, M., Iegri, C., Gasbarrini, A., De Santis, A., & Tack, J. (2014) Intestinal permeability in non-alcoholic fatty liver disease: the gut-liver axis. Rev Recent Clin Trials, 9, 141–147. doi: 10.2174/1574887109666141216104334.

Fukui, H. (2015) Gut Microbiota and Host Reaction in Liver Diseases. Microorganism, 3(4), 759–791. doi: 10.3390/microorganisms3040759.

Kisseleva, T., Uchinami, H., Feirt, N., Quintana-Bustamante, O., Segovia, J. C., Schwa be, R.F., & Brenner, D.A. (2006) Bone marrow-derived fibrocytes participate in pathogenesis of liver fibrosis. J Hepatol, 45(3), 429–438. doi: 10.1016/j.jhep.2006.04.014.

Brunt, E. M., Janney, C. G., Di Bisceglie, A. M., Neuschwander-Tetri, B. A., & Bacon, B. R. (1999) Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol, 94, 2467–2474. doi: 10.1111/j.1572-0241.1999.01377.x.

Kleiner, D. E., Brunt, E. M., Van Natta, M., Behling, C., Contos, M. J., Cummings, O. W., et al. (2005) Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 41, 1313–1321. doi: 10.1002/hep.20701.

Kim, S. U., Oh, H. J., Wanless, I. R., Lee, S., Han, K.-H., & Park, Y. N. (2012) The Laennec staging system for histological sub-classification of cirrhosis is useful for stratification of prognosis in patients with liver cirrhosis. J Hepatol, 57(3), 556–563. doi: 10.1016/j.jhep.2012.04.029.

Castera, L., Yuen Chan, H. L., Arrese, M., Afdhal, N., Bedossa, P., Friedrich-Rust, M., et al. (2015) EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepathol, 63(1), 237–264. doi: 10.1016/j.jhep.2015.04.006.

Chalassi, N., Younossi, Z., Lavine, J. E., Diehl, A. M., Brunt, E. M., Cusi, K., et al. (2012) The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Liver Disease: Practice Guidelines by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology and the American Gastroenterological Association. Am J Gastroenterol, 7(6), 811–826. doi: 10.1038/ajg.2012.128.

Brunt, E. M., Kleiner, D. E., Wilson, L. A., Belt, P., & Neuschwander-Tetri, B. A. (2011) Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings. Hepatology, 53, 810–820. doi: 10.1002/hep.24127.

Lemoinne, S., Cadoret, A., El Mourabit, H., Thabut, D., & Housset, Ch. (2013) Origins and functions of liver myofibroblasts. BBA, 1832(7), 948–954. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.02.019.

Lepreux, S., & Desmoulière, A. (2015) Human liver myofibroblasts during development and diseases with a focus on portal (myo)fibroblasts. Front Physiol, 6, 173. doi: 10.3389/fphys.2015.00173.

Karin, D., Koyama, Yu, Brenner, D., & Kisseleva, T. (2016) The characteristics of activated portal fibroblasts/myofibroblasts in liver fibrosis. Differentiation, 92(3), 84–92. https://doi.org/10.1016/j.diff.2016.07.001.

Fausther, M., Lavoie, E. G., & Dranoff, J. A. (2013) Contribution of Myofibroblasts of Different Origins to Liver Fibrosis. Curr Pathobiol Rep, 1(3), 225–230. doi: 10.1007/s40139-013-0020-0.

Xu, J., Liu, X., Koyama, Y., Wang, P., Lan, T., Kim, I-G., et al. (2014) The types of hepatic myofibroblasts contributing to liver fibrosis of different etiologies Front Pharmacol, 5, 167. doi: 10.3389/fphar.2014.00167.

Liu, X., Xu, J., Brenner, D. A., & Kisseleva, T. (2013) Reversibility of Liver Fibrosis and Inactivation of Fibrogenic Myofibroblasts. Curr. Pathobiol. Rep, 1, 209–214. doi: 10.1007/s40139-013-0018-7.

Dranoff, J. A., & Wells, R. G. (2010) Portal fibroblasts: Underappreciated mediators of biliary fibrosis. Hepatology, 51(4), 1438–1444. doi: 10.1002/hep.23405.

Wells, R. G. (2014) The Portal Fibroblast – Not Just a Poor Man’s Stellate Cell. Gastroenterology, 147(1), 41–47. doi: 10.1053/j.gastro.2014.05.001.

Bosselut, N., Housset, C., Marcelo, P., Rey, C., Burmester, T., Vinh, J., et al. (2010) Distinct proteomic features of two fibrogenic liver cell populations: hepatic stellate cells and portal myofibroblasts. Proteomics, 10(5), 1017–1028. doi: 10.1002/pmic.200900257.

Ji, J., Yu, F., Ji, Q., Li, Z., Wang, K., Zhang, J., et al. (2012) Comparative proteomic analysis of rat hepatic stellate cell activation: a comprehensive view and suppressed immune response. Hepatology, 56(1), 332–349. doi: 10.1002/hep.25650.

Perepelyuk, M., Terajima, M., Wang, A. Y., Georges, P. C., Janmey, P. A., Yamauchi, M., & Wells, R. G. (2013) Hepatic stellate cells and portal fibroblasts are the major cellular sources of collagens and lysyl oxidases in normal liver and early after injury. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 304(6), 605–614. doi: 10.1152/ajpgi.00222.2012.

Olsen, A. L., Sackey, B. K., Marcinkiewicz, C., Boettiger, D., & Wells, R. G. (2012) Fibronectin extra domain-A promotes hepatic stellate cell motility but not differentiation into myofibroblasts. Gastroenterology, 142(4), 928–937. e3. doi: 10.1053/j.gastro.2011.12.038.

Fen’, S. V. (2017) Immunogistokhimicheskaya kharakteristika deponirovaniya kollagena I, III, IV tipa v dinamike progressirovaniya osnovnykh tipov fibroza pecheni u bol'nykh nealkogol'nym steatogepatitom [Immunohistochemical characteristics of collagen I, III, IV type deposition in the dynamics of progressing of the basic types of liver fibrosis in patients with non-alcohol steatohepatitis]. Morphologiya, 11(3), 29–38.[in Russian]

Chen, L., Li J., Zhang, J., Dai, C., Liu, X., Wang, J., et al. (2015) S100A4 promotes liver fibrosis via activation of hepatic stellate cells. J Hepatol, 62(1), 156–164. doi: 10.1016/j.jhep.2014.07.035.

Murray, P. J., Allen, J. E., Biswas, S. K., Fisher, E. A., Gilroy, D. W., Goerdt, S., et al. (2014) Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity, 41(1), 14–20. doi: 10.1016/j.immuni.2014.06.008.

Xue, J., Schmidt, S. V., Sander, J., Draffehn, A., Krebs, W., Quester, I., et al. (2014) Transcriptome-based network analysis reveals a spectrum model of human macrophage activation. Immunity, 40(2), 274–288. doi: 10.1016/j.immuni.2014.01.006.

Tumansky, V.A., & Shebeko, Yu. A. (2012) Perisinusoidal'no-centrolobulyarnyj fibroz pecheni: osobennosti morfogeneza i parametry progressii [Perisinusoidal-centrolobular liver fibrosis: features of morphogenesis and progression parameters]. Pathologia, 3, 59–64. [in Russian]

Szabo, G., & Petrasek, J. (2015) Inflammasome activation and function in liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 12, 387–400. doi: 10.1038/nrgastro.2015.94.

Schattenberg, J. M., & Lee, M. S. (2016) Extracellular Vesicles as Messengers Between Hepatocytes and Macrophages in Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology,150(4), 815–818. doi: http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2016.02.064.

Hirsova, P., Ibrahim, S. H., Krishnan, A., Verma, V. K., Bronk, S. F., Werneburg, N. W., et al. (2016) Lipid-induced signaling causes release of inflammatory extracellular vesicles from hepatocytes. Gastroenterology, 150, 956–967. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.037.

Sato, K., Meng, F., Glaser, S., & Alpini, G. (2016) Exosomes in liver pathology. J Hepatol, 65(1), 213–221. doi: 10.1016/j.jhep.2016.03.004.

Momen-Heravi, F., Saha, B., Kodys, K., Catalano, D., Satishchandran, A., & Szabo, G. (2015) Increased number of circulating exosomes and their microRNA cargos are potential novel biomarkers in alcoholic hepatitis. J Transl Med, 13(261), 1–13. doi: 10.1186/s12967-015-0623-9.

Verma, V. K., Li, H., Wang, R., Hirsova, P., Mushref, M., Liu, Y., et al. (2016) Alcohol stimulates macrophage activation through caspase dependent hepatocyte derived release of CD40L containing extracellular vesicles. J Hepatol, 64, 651–660. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.020.

Pradere, J. P., Kluwe, J., De Minicis, S., Jiao, J. J., Gwak, G. Y., Dapito, D. H., et al. (2013) Hepatic macrophages but not dendritic cells contribute to liver fibrosis by promoting the survival of activated hepatic stellate cells in mice. Hepatology, 58(4), 1461–1473. doi:10.1002/hep.26429.

Charrier, A., Chen, R., Chen, L., Kemper, S., Hattori, T., Takigawa, M., & Brigstock, D. R. (2014) Exosomes mediate intercellular transfer of pro-fibrogenic connective tissue growth factor (CCN2) between hepatic stellate cells, the principal fibrotic cells in the liver. Surgery, 156, 548–555. doi: 10.1016/j.surg.2014.04.014.

Chen, L., & Brigstock, D. R. (2016) Integrins and heparan sulfate proteoglycans on hepatic stellate cells (HSC) are novel receptors for HSC-derived exosomes. FEBS Lett, 590(23), 4263–4274. doi: 10.1002/1873-3468.12448.

Chen, L., Charrier, A., Zhou, Y., Chen, R., Yu, B., Agarwal, K., et al. (2014) Epigenetic regulation of connective tissue growth factor by microRNA-214 delivery in exosomes from mouse or human hepatic stellate cells. Hepatology, 59, 1118–1129. doi: 10.1002/hep.26768.

Marra, F., & Tacke, F. (2014) Roles for chemokines in liver disease. Gastroenterology, 147, 577–594. doi: 10.1053/j.gastro.2014.06.043.

Tacke, F., & Zimmermann, H. W. (2014) Macrophage heterogeneity in liver injury and fibrosis. J Hepatol, 60, 1090–1096. doi: 10.1016/j.jhep.2013.12.025.

Sasaki, R., Devhare, P. B., Steele, R., Ray, R., & Ray, R. B. (2017) Hepatitis C virus-induced CCL5 secretion from macrophages activates hepatic stellate cells. Hepatology, 66(3), 746–757. doi: 10.1002/hep.29170.

Havryliuk, A. O. (2012) Histolohichni i imunohistokhimichni oznaky ymovirnoho prohresuvannia fibrozu pechinky u khvorykh na khronichnyi virusnyi hepatyt B, C i B+C [Histologic and immunohistochemical signs of probable progression of liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis B, C and B + C]. Svit medytsyny ta biolohii, 3, 25–29. [in Ukrainian].

Barnes, M. A., Roychowdhury, S., & Nagy, L. E. (2014) Innate immunity and cell death in alcoholic liver disease: Role of cytochrome P4502E1. Redox Biology, 2, 929–993. doi.org/10.1016/j.redox.2014.07.007.




DOI: https://doi.org/10.14739/2310-1237.2017.3.118299

ПАТОЛОГІЯ   Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет