DOI: https://doi.org/10.14739/2310-1237.2017.3.118773

Сучасний погляд на печінкову енцефалопатію: основні поняття та концепції патогенезу

T. V. Shulyatnikova, V. A. Shavrin

Анотація


Проблема гострої та хронічних форм печінкової енцефалопатії (ПЕ) недостатньо чітко позначена серед сучасних проблем гепатології та нейронауки в Україні. Незважаючи на чималий внесок у розвиток летальних ускладнень у хворих із печінковою патологією та тривалу історію вивчення цього питання, і досі не сформовано єдине уявлення щодо механізмів розвитку ПЕ.

Мета роботи – всебічний аналіз сучасних даних щодо поширеності та механізмів розвитку печінкової енцефалопатії.

Печінкова енцефалопатія (ПЕ) – комплекс потенційно оборотних нейрокогнітивних розладів у пацієнтів із хронічною або гострою печінковою недостатністю (ГПечН). ПЕ частіше є ускладненням цирозу печінки та другою найчастішою після асциту причиною госпіталізації таких пацієнтів. При декомпенсації печінкової недостатності за наявності гострої або хронічної печінкової патології у хворих розвиваються важкі форми ПЕ, котрі супроводжуються прогресуючим підвищенням внутрішньочерепного тиску та розвитком коми, котра найчастіше закінчується летально через незначні можливості щодо корегування внутрішньочерепної гіпертензії при збереженні гепатогенної нейроінтоксикації. ПЕ розглядається як кінцевий результат накопичення низки нейротоксичних речовин у мозку, серед них розглядають аміак, меркаптани, коротколанцюгові жирні кислоти, псевдонейротрансмітери, гама-аміномасляна кислота, марганець. Найбільшу популярність серед причин розвитку ПЕ отримала нейротоксична теорія аміаку. Аміак піддається детоксикації в печінці, перетворюючись на сечовину, менша частка за участю глутамінсинтетази використовується в синтезі глутаміну в м'язах, печінці та астроцитах мозку. У разі печінкової дисфункції та/або портосистемного шунтування концентрація аміаку в крові зростає до 10 разів, й основне навантаження з його детоксикації перекладається на міоцити та астроглію. В умовах ГПечН відбувається глутамінове перевантаження астроцитів зі зміною внутрішньоклітинної осмолярності та дальшим набряком астроглії, що супроводжується розвитком цитотоксичного набряку мозку загалом. При цьому в астроцитах відбувається пошкодження дихального ланцюга мітохондрій, розвиваються мітохондріальна недостатність, процеси нітрозативно-оксидативного стресу й окислення астроцитарної та нейрональної РНК, порушення експресії генів, синтезу нейро- та гліотрансмітерів, синаптопластичності. Підвищене надходження в мозок ароматичних амінокислот призводить до синтезу псевдонейротрансмітерів, що погіршує серотонінергічну, ГАМК-ергічну, дофамінергічну та глутаматергічну нейротрансмісію. Пошкодження компонентів гематоенцефалічного бар'єра призводить до збільшення водного дисбалансу, проникнення в мозкову паренхіму гематогенних цитокінів, ендотоксинів та інших продуктів системної запальної реакції та розвитку в мозку процесів нейрозапалення, що робить свій важливий внесок у дальше прогресування набряку мозкової тканини.

Висновки. Незважаючи на всебічне вивчення проблеми, в патогенезі ПЕ залишається багато відкритих питань. На особливу увагу заслуговує детальніше вивчення механізмів формування та усунення набрякових змін мозкової тканини на тлі гепатогенної інтоксикації та розвитку системної запальної реакції, ролі астроглії та її водних каналів у цих процесах, а також механізмів пошкодження гематоенцефалічного бар'єра.


Ключові слова


печінкова енцефалопатія; патогенез; аміак

Повний текст:

PDF (English)

Посилання


Ferenci, P. (2017). Hepatic encephalopathy. Gastroenterology Report, 5(2), 138–147. doi: http://doi.org/10.1093/gastro/gox013

Butterworth, R. (2016). Neurosteroids in hepatic encephalopathy: Novel insights and new therapeutic opportunities. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 160, 94–97. doi: 10.1016/j.jsbmb.2015.11.006.

Volk, M., Tocco, R., Bazick, J., Rakoski, M., & Lok, A. (2012). Hospital Readmissions Among Patients With Decompensated Cirrhosis. The American Journal of Gastroenterology, 107(2), 247–252. doi: 10.1038/ajg.2011.314

Stepanova, M., Mishra, A., Venkatesan, C., & Younossi, Z. M. (2012) In-hospital mortality and economic burden associated with hepatic encephalopathy in the United States from 2005 to 2009. Clin Gastroenterol Hepatol., 10, 1034–1041. doi: 10.1016/j.cgh.2012.05.016.

Hassan, E., Abd El-Rehim, A., Seifeldein, G., & Shehata, G. (2014). Minimal hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis: Magnetic resonance spectroscopic brain findings versus neuropsychological changes. Arab Journal of Gastroenterology, 15(3-4), 108–113. doi: 10.1016/j.ajg.2014.09.003

Elwir, S., & Rahimi, R. S. (2017). Hepatic Encephalopathy: An Update on the Pathophysiology and Therapeutic Options. Journal of Clinical and Translational Hepatology, 5(2), 142–151. doi: 10.14218/JCTH.2016.00069

Bustamante, J., Rimola, A., Ventura, P., Navasa, M., Cirera, I., Reggiardo, V., & Rodés, J. (1999). Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Journal of Hepatology, 30(5), 890–895.

Kaplan, P., & Rossetti, A. (2011). EEG Patterns and Imaging Correlations in Encephalopathy. Journal of Clinical Neurophysiology, 28(3), 233–251. doi: 10.1097/WNP.0b013e31821c33a0

Ding, A., Lee, A., Callender, M., Loughrey, M., Quah, S., & Dinsmore, W. (2010). Hepatic encephalopathy as an unusual late complication of transjugular intrahepatic portosystemic shunt insertion for non-cirrhotic portal hypertension caused by nodular regenerative hyperplasia in an HIV-positive patient on highly active antiretroviral therapy. International Journal of STD & AIDS, 21(1), 71–72. doi: 10.1258/ijsa.2009.009038

Ferenci, P., Litwin, T., Seniow, J., & Czlonkowska, A. ( 2015). Encephalopathy in Wilson Disease: Copper Toxicity or Liver Failure? Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 5 (Suppl 1), S88-S95. doi: 10.1016/j.jceh.2014.09.002

Upadhyay, R., Bleck, T., & Busl, K. (2016). Hyperammonemia: What Urea-lly Need to Know: Case Report of Severe Noncirrhotic Hyperammonemic Encephalopathy and Review of the Literature. Case Reports in Medicine, 2016, 1–10. doi: http://doi.org/10.1155/2016/8512721

Wendon, J., Cordoba, J., Dhawan, A., Larsen, F., Manns, M., Nevens, F., et al. (2017). EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. Journal of Hepatology, 66(5), 1047–1081. doi: 10.1016/j.jhep.2016.12.003.

Vilstrup, H., Amodio, P., Bajaj, J., Cordoba, J., Ferenci, P., Mullen, K., et al. (2014). Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study Of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology, 60(2), 715–735. doi: 10.1002/hep.27210.

Bajaj, J., Cordoba, J., Mullen, K., Amodio, P., Shawcross, D., Butterworth, R., & Morgan, M. (2011). Review article: the design of clinical trials in hepatic encephalopathy - an International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) consensus statement. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 33(7), 739–747. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04590.x.

Perazzo, J., Tallis, S., Delfante, A., Souto, P. A., Lemberg, A., Eizayaga, F. X., & Romay, S. (2012). Hepatic encephalopathy: An approach to its multiple pathophysiological features. World Journal of Hepatology, 4(3), 50–65. doi: 10.4254/wjh.v4.i3.50

Ramachandran, A., & Jaeschke, H. (2017). Mechanisms of acetaminophen hepatotoxicity and their translation to the human pathophysiology. Journal of Clinical and Translational Research, 3 (Suppl 1), 157–169. doi: 10.18053/jctres.03.2017S1.002

Elwir, S., & Rahimi, R. S. (2017). Hepatic Encephalopathy: An Update on the Pathophysiology and Therapeutic Options. Journal of Clinical and Translational Hepatology, 5(2), 142–151. doi: 10.14218/JCTH.2016.00069

Khan, A., Ayub, M., & Khan, WM (2016). Hyperammonemia Is Associated with Increasing Severity of Both Liver Cirrhosis and Hepatic Encephalopathy. International. Journal of Hepatology, 2016, 6741754. doi: 10.1155/2016/6741754

Acharya, G., Mehra, S., Patel, R., Frunza-Stefan, S., & Kaur, H. (2016). Fatal Nonhepatic Hyperammonemia in ICU Setting: A Rare but Serious Complication following Bariatric Surgery. Case Reports in Critical Care, 2016 (2016), doi: 10.1155/2016/8531591

Dam, G., Keiding, S., Munk, O. L., Ott, P., Vilstrup, H., Bak, L. K., et al. (2013). Hepatic encephalopathy is associated with decreased cerebral oxygen metabolism and blood flow, not increased ammonia uptake. Hepatology, 57(1), 258–265. doi: 10.1002/hep.25995.

Walker, V. (2014) Ammonia metabolism and hyperammonemic disorders. Adv Clin Chem., 67, 73–150. doi: 10.1016/bs.acc.2014.09.002.

Wright, G., Noiret, L., Olde Damink, S., & Jalan, R. (2011). Interorgan ammonia metabolism in liver failure: the basis of current and future therapies. Liver International, 31(2), 163–175. doi: 10.1111/j.1478-3231.2010.02302.x

Bosoi, C. R., & Rose, C. (2009). Identifying the direct effects of ammonia on the brain. Metabolic Brain Disease, 24, 95–102. doi: 10.1007/s11011-008-9112-7

Saparov, S., Liu, K., Agre, P., & Pohl, P. (2007). Fast and Selective Ammonia Transport by Aquaporin-8. Journal of Biological Chemistry, 282(8), 5296–5301. doi: 10.1074/jbc.M609343200

Scott, T. R., Kronsten, V. T., Hughes, R. D., & Shawcross, D. L. (2013). Pathophysiology of cerebral oedema in acute liver failure. Journal of Gastroenterology world: WJG, 19(48), 9240–9255. doi: 10.3748/wjg.v19.i48.9240

Norenberg, M. D. (1998) Astroglial dyfunction in hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis., 13(4), 319–335.

Desjardins, P., Du, T., Jiang, W., Peng, L., & Butterworth, R. F. (2012). Jiang Pathogenesis of hepatic encephalopathy and brain edema in acute liver failure: role of glutamine redefined. Neurochem Int., 60, 690–696. doi: 10.1016/j.neuint.2012.02.001.

Blei, A. T., Olafsson, S., Therrien, G., & Butterworth, R. F. (1994). Ammonia-induced brain edema and intracranial hypertension in rats after portacaval anastomosis. Hepatology, 19(6), 1437–1444. doi: 10.1002/hep.1840190619

Bustamante, J., Lores-Arnaiz, S., Tallis, S., Roselló, D. M., Lago, N., Lemberg, A., et al. (2011). Mitochondrial dysfunction as a mediator of hippocampal apoptosis in a model of hepatic encephalopathy. Mol the Cell Biochem, 354(1-2), 231–240. doi: 10.1007/s11010-011-0822-5.

Görg, B., Schliess, F., & Häussinger, D. (2013). Osmotic and oxidative/nitrosative stress in ammonia toxicity and hepatic encephalopathy. Arch Biochem Biophys, 536(2), 158–63. doi: 10.1016/j.abb.2013.03.010

Rose, C., Kresse, W., & Kettenmann, H. (2005). Acute insult of ammonia leads to calcium-dependent glutamate release from cultured astrocytes, an effect of pH. J. Biol. Chem., 280(22), 20937–20944. doi: 10.1074/jbc.M412448200

Montana, V., Verkhratsky, A., & Parpura, V. (2014). Pathological Role for Exocytotic Glutamate Release from Astrocytes in Hepatic Encephalopathy. Neuropharmacology Current, 12(4), 324–333. doi: 10.2174/1570159X12666140903094700

Thrane, V. R., Thrane, A. S., Wang, F., Cotrina, M. L., Smith, N. A., Chen, M., et al. (2013). Ammonia triggers neuronal disinhibition and seizures by impairing astrocyte potassium buffering. Nature Medicine, 19, 1643–1648 doi: 10.1038/nm.3400

Basile, A., Hughes, R., Harrison, P., Murata, Y., Pannell, L., Jones, E., et al. (1991). Elevated Brain Concentrations of 1,4-Benzodiazepines in Fulminant Hepatic Failure. New England Journal of Medicine, 325(7), 473–478. doi: 10.1056/NEJM199108153250705

Jayakumar, A. R., Ruiz-Cordero, R., Tong, X. Y., & Norenberg, M. D. (2013). Brain Edema in Acute Liver Failure: Role of Neurosteroids. Archives of Biochemistry and Biophysics, 536(2), 171–175. doi: 10.1016/j.abb.2013.03.007

Skowrońska, M., & Albrecht, J. (2012). Alterations of blood brain barrier function in hyperammonemia: an overview. Neurotoxicity Research, 21(2), 236–244. doi: 10.1007/s12640-011-9269-4

Verkhratsky, A., Matteoli, M., Parpura, V., Mothet, J., & Zorec, R. (2016). Astrocytes as secretory cells of the central nervous system: idiosyncrasies of vesicular secretion. The EMBO Journal, 35(3), 239–257. doi: 10.15252/embj.201592705.

Noell, S., Wolburg-Buchholz, K., Mack, A. F., Beedle, A. M., Satz, J. S., Campbell, K. P., & Fallier-Becker, P. (2011). Evidence for a role of dystroglycan regulating the membrane architecture of astroglial endfeet. The European Journal of Neuroscience, 33(12), 2179–2186. doi: 10.1111/j.1460-9568.2011.07688.x.

Ren, Z., Iliff, J., Yang, L., Yang, J., Chen, X., Chen, M., et al. (2013). ‘Hit & Run’ Model of Closed-Skull Traumatic Brain Injury (TBI) Reveals Complex Patterns of Post-Traumatic AQP4 Dysregulation. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 33(6), 834–845. doi: 10.1038/jcbfm.2013.30

Li, L., Zhang, H., Varrin-Doyer, M., Zamvil, S. S., & Verkman, A. S. (2011). Proinflammatory role of aquaporin-4 in autoimmune neuroinflammation. The FASEB Journal, 25(5), 1556–1566. doi: 10.1096/fj.10-177279

Filippidis, A. S., Carozza, R. B., & Rekate, H. L. (2016). Aquaporins in Brain Edema and Neuropathological Conditions. Journal of Molecular International Sciences, 18(1), 55. doi: 10.3390/ijms18010055

Rama Rao, K. V., Chen, M., Simard, J. M., & Norenberg, M. D. (2003) Increased aquaporin-4 expression in ammonia-treated cultured astrocytes. Neuroreport, 19, 14(18), 2379–82. doi: 10.1097/01.wnr.0000099610.19426.a6

Bodega, G., Suárez, I, López-Fernández, L. A., García, M. I., Köofber, M., Penedo, M., et al. (2012) Ammonia induces aquaporin-4 rearrangement in the plasma membrane of cultured astrocytes. Neurochem. Int, 61, 1314–1324. doi: 10.1016/j.neuint.2012.09.008

Wright, G., Soper, R., Brooks, H. F., Stadlbauer, V., Vairappan, B., Davies, N. A., et al. (2010). Role of aquaporin-4 in the development of brain oedema in liver failure. J Hepatol, 53, 91–97. doi: 10.1016/j.jhep.2010.02.020

Iliff, J. J., & Nedergaard, M. (2013). Is there a cerebral lymphatic system? Stroke; a Journal of Cerebral Circulation, 44(601), S93–S95. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.678698

Stokum, J. A., Kurland, D. B., Gerzanich, V., & Simard, J. M. (2015). Mechanisms of Astrocyte-Mediated Cerebral Edema. Neurochemical Research, 40(2), 317–328. doi: 10.1007/s11064-014-1374-3

Thumburu, K. K., Dhiman, R. K., Vasishta, R. K., Chakraborti, A., Butterworth, R. F., Beauchesne, E., et al. (2014). Expression of astrocytic genes coding for proteins implicated in neural excitation and brain edema is altered after acute liver failure. J Neurochem, 128(5), 617–627. doi: 10.1111/jnc.12511.

Butterworth, R. F. (2015). Pathogenesis of Hepatic Encephalopathy and Brain Edema in Acute Liver Failure. Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 5(Suppl 1), S96–S103. doi: 10.1016/j.jceh.2014.02.004

Iliff, J. J., Wang, M., Liao, Y., Plogg, B. A., Peng, W., Gundersen, G. A., et al. (2012). A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Science Translational Medicine, 4(147), 147ra111. doi: 10.1126/scitranslmed.3003748

Goldbecker, A., Buchert, R., Berding, G., Bokemeyer, M., Lichtinghagen, R., Wilke, F., et al. (2010). Blood–brain barrier permeability for ammonia in patients with different grades of liver fibrosis is not different from healthy controls. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism: Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 30(7), 1384–1393. doi: 10.1038/jcbfm.2010.22

Castejón, O. J. (2012). Ultrastructural pathology of endothelial tight junctions in human brain oedema. Folia Neuropathol, 50(2), 118–129.

Brkic, M., Balusu, S., Libert, C., & Vandenbroucke, R. E. (2015). Friends or Foes: Matrix Metalloproteinases and Their Multifaceted Roles in Neurodegenerative Diseases. Mediators of Inflammation, 2015, 620581. doi: 10.1155/2015/620581.

Nguyen, J. H., Yamamoto, S., Steers, J., Sevlever, D., Lin, W., Shimojima, N., et al. (2006). Matrix metalloproteinase-9 contributes to brain extravasation and edema in fulminant hepatic failure mice. Journal of Hepatology, 44(6), 1105–1114. doi: 10.1016/j.jhep.2005.09.019

Jayakumar, A. R., Tong, X. Y., Ospel, J., & Norenberg, M. D. (2012). Role of Cerebral Endothelial Cells in the Astrocyte Swelling and Brain Edema Associated with Acute Hepatic Encephalopathy. Neuroscience, 218, 305–316. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.05.006.

Larsen, F. S., Gottstein, J., & Blei, A. T. (2001). Cerebral hyperemia and nitric oxide synthase in rats with ammonia-induced brain edema. Journal Of Hepatology, 34(4), 548–554. doi: 10.1016/S0168-8278(00)00069-6

Zemtsova, I., Gorg, B., Keitel, V., Bidmon, H. J., Schror, K., & Haussinger, D. (2011). Microglia activation in hepatic encephalopathy in rats and humans. Hepatology, 54(1), 204–215. doi: 10.1002/hep.24326.

Dennis, C. V., Sheahan, P. J., Graeber, M. B., Sheedy, D. L., Kril, J. J., & Sutherland, G. T. (2014). Microglial proliferation in the brain of chronic alcoholics with hepatic encephalopathy. Metabolic Brain Disease, 29(4), 1027–1039. doi: 10.1007/s11011-013-9469-0

Verderio, C., Cagnoli, C., Bergami, M., Francolini, M., Schenk, U., Colombo, A. et al. (2012). TI's - the VAMP/VAMP7 is the SNARE of secretory lysosomes contributing to ATP secretion from astrocytes. Biol Cell, 104(4), 213–28. doi: 10.1111/boc.201100070

Sarkar, A., Mitra, S., Mehta, S., Raices, R., & Wewers, M. D. (2009). Monocyte Derived Microvesicles Deliver a Cell Death Message via Encapsulated Caspase-1. PLoS ONE, 4(9), e7140. doi: 10.1371/journal.pone.0007140

Butterworth, R. F. (2011). Hepatic encephalopathy: a central neuroinflammatory disorder? Hepatology, 53(4), 1372–1376. doi: 10.1002/hep.24228

Shawcross, D. L., Sharifi, Y., Canavan, J. B., Yeoman, A. D., Abeles, R. D., Taylor, N. J., et al. (2011). Infection and systemic inflammation, not ammonia, are associated with Grade 3/4 hepatic encephalopathy, but not mortality in cirrhosis. Journal of hepatology, 54(4), 640–649. doi: 10.1016/j.jhep.2010.07.045

Wright, G., Davies, N. A., Shawcross, D. L., Hodges, S. J., Zwingmann, C., Brooks, H. F., et al. (2007). Endotoxemia produces coma and brain swelling in bile duct ligated rats. Hepatology, 45(6), 1517–1526. doi: 10.1002/hep.21599

Donnelly, M. C., Hayes, P. C., & Simpson, K. J. (2016). Role of inflammation and infection in the pathogenesis of human acute liver failure: Clinical implications for monitoring and therapy. World Journal of Gastroenterology, 22(26), 5958–5970. doi: 10.3748/wjg.v22.i26.5958

Aldridge, D. R., Tranah, E. J., & Shawcross, D. L. (2015). Pathogenesis of Hepatic Encephalopathy: Role of Ammonia and Systemic Inflammation. Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 5(Suppl 1), S7–S20. doi: 10.1016/j.jceh.2014.06.004

Bajaj, J. S. (2014). The role of microbiota in hepatic encephalopathy. Gut Microbes, 5(3), 397–403. doi: 10.4161/gmic.28684.




ПАТОЛОГІЯ   Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет