DOI: https://doi.org/10.14739/2310-1237.2019.1.166189

Взаємозв’язки імунологічних порушень із поліморфізмом гена інтерлейкіну-6 та їхня роль у формуванні HCV-асоційованої змішаної кріоглобулінемії

K. V. Kalashnyk, Yu. Yu. Riabokon, O. V. Riabokon

Анотація


Мета роботи – визначити роль взаємозв’язків імунологічних порушень із поліморфізмом гена інтерлейкіну-6 у формуванні HCV-асоційованої змішаної кріоглобулінемії.

Матеріали та методи. У дослідження залучили 149 пацієнтів із хронічним гепатитом С (ХГС). Визначили поліморфізм гена ІЛ-6 (rs1800795) методом полімеразної ланцюгової реакції, кількісний вміст ІЛ-6, RFIgM та IgG методом імуноферментного аналізу та змішаних кріоглобулінів спектрофотометричним методом. Пацієнтів поділили на групи залежно від поліморфізму гена ІЛ-6 і наявності змішаної кріоглобулінемії.

Результати. Встановили, що частота формування HCV-асоційованої змішаної кріоглобулінемії залежала від поліморфізму гена ІЛ-6. У хворих на ХГС зі змішаною кріоглобулінемією частота реєстрації генотипу CC гена ІЛ-6 була меншою, ніж у пацієнтів без змішаної кріоглобулінемії – у 9,7 % проти 28,6 % хворих. Наявність G-алеля, а саме генотипів CG/GG поліморфізму гена ІЛ-6, частіше визначали у хворих зі змішаною кріоглобулінемією – у 90,3 % проти 71,4 % хворих без ознак змішаної кріоглобулінемії (χ2 = 8,94, р = 0,003).

За наявності G-алеля кількісний вміст ІЛ-6 у сироватці крові загальної групи пацієнтів із ХГС був вищим, ніж у здорових осіб (р < 0,01), а за наявності генотипу СС не відрізнявся від показника осіб контрольної групи (р > 0,05). Найвищий рівень вмісту ІЛ-6 зафіксували в пацієнтів із HCV-асоційованою змішаною кріоглобулінемією, які мали G-алель. Вміст ІЛ-6 у сироватці крові цих хворих перевищував показники як здорових осіб (р < 0,001), так і пацієнтів без змішаної кріоглобулінемії (р < 0,01). У хворих на ХГС зі змішаною кріоглобулінемією навіть за наявності СС-генотипу вміст ІЛ-6 у сироватці крові був вищим порівняно зі здоровими (р < 0,01) і хворими без ознак цього позапечінкового прояву (р < 0,01).

У хворих на ХГС зі змішаною кріоглобулінемією наявність генотипів CG/GG асоціювалася не тільки з найвищим вмістом ІЛ-6 у сироватці крові, але і з більш вираженими автоімунними порушеннями внаслідок вищого вмісту RF IgM (р = 0,04) та змішаних кріоглобулінів (р = 0,03) у сироватці крові порівняно з пацієнтами, які мали генотип CC. Більш виражені імунні порушення у хворих із HCV-асоційованою змішаною кріоглобулінемією за наявності генотипів CG/GG супроводжувалися частішою маніфестацією вираженої загальної слабкості (р = 0,003), артралгій (р = 0,02) та формуванням тріади Мельтцера.

Висновки. Частота виявлення G-алеля – генотипів CG/GG поліморфізму гена ІЛ-6 – є найвищою у хворих із HCV-асоційованою змішаною кріоглобулінемією (90,3 %). Наявність у хворих на ХГС зі змішаною кріоглобулінемією генотипів CG/GG асоційована з більш вираженими імунологічними порушеннями внаслідок найвищого вмісту ІЛ-6, змішаних кріоглобулінів, RF IgM у сироватці крові, що зумовлює маніфестацію клінічної симптоматики цього позапечінкового прояву.


Ключові слова


хронічний гепатит С; змішана кріоглобулінемія; інтерлейкін-6; поліморфізм генетичний

Повний текст:

PDF (English)

Посилання


Lee, M., Yang, H., Lu, S., Jen, C., You, S., Wang, L. et al. (2012). Chronic Hepatitis C Virus Infection Increases Mortality From Hepatic and Extrahepatic Diseases: A Community-Based Long-Term Prospective Study. Journal of Infectious Diseases, 206(4), 469–477. doi: 10.1093/infdis/jis385

Russi, S., Sansonno, D., Mariggiò, M., Vinella, A., Pavone, F., Lauletta, G., et al. (2014). Assessment of total hepatitis C virus (HCV) core protein in HCV-related mixed cryoglobulinemia. Arthritis Research & Therapy, 16(2), R73. doi: 10.1186/ar4513

Roccatello, D., Sciascia, S., Rossi, D., Solfietti, L., Fenoglio, R., Menegatti, E., & Baldovino, S. (2017). The challenge of treating hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis in the era of anti-CD20 monoclonal antibodies and direct antiviral agents. Oncotarget, 8(25). doi: 10.18632/oncotarget.16986

Mazzaro, C., Monti, G., Saccardo, F., Zignego, A. L., Ferri C., De Vita, S., et al. (2011) Efficacy and safety of peginterferon alfa-2b plus ribavirin for HCV-positive mixed cryoglobulinemia: a multicentre open-label study. Clin Exp Rheumatol., 29(6), 933–41.

Terrier, B., Semoun, O., Saadoun, D., Sène, D., Resche-Rigon, M., & Cacoub, P. (2011). Prognostic factors in patients with hepatitis C virus infection and systemic vasculitis. Arthritis & Rheumatism, 63(6), 1748–1757. doi: 10.1002/art.30319

Menegatti, E., Messina, M., Oddone, V., Rubini, E., Sciascia, S., Naretto, C., et al. (2016) Immunogenetics of complement in mixed cryoglobulinaemia. Clin Exp Rheumatol., 34(3 Suppl 97), 12–5.

Yamagiwa, S., Ishikawa, T., Waguri, N., Sugitani, S., Kamimura, K., Tsuchiya, A., et al. (2017). Increase of Soluble Programmed Cell Death Ligand 1 in Patients with Chronic Hepatitis C. International Journal of Medical Sciences, 14(5), 403–411. doi: 10.7150/ijms.18784

Holz, L., Yoon, J., Raghuraman, S., Moir, S., Sneller, M., & Rehermann, B. (2012). B cell homeostasis in chronic hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia is maintained through naïve B cell apoptosis. Hepatology, 56(5), 1602–1610. doi: 10.1002/hep.25821

Charles, E., Orloff, M., Nishiuchi, E., Marukian, S., Rice, C., & Dustin, L. (2013). Somatic Hypermutations Confer Rheumatoid Factor Activity in Hepatitis C Virus-Associated Mixed Cryoglobulinemia. Arthritis & Rheumatism, 65(9), 2430–2440. doi: 10.1002/art.38041

Rose-John, S. (2015). The soluble interleukin-6 receptor and related proteins. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 29(5), 787–797. doi: 10.1016/j.beem.2015.07.001

Naka, T., Nishimoto, N., & Kishimoto, T. (2002). The paradigm of IL-6: from basic science to medicine. Arthritis research, 4 Suppl 3(Suppl 3), S233–42. doi: 10.1186/ar565

Kishimoto, T. (2005). INTERLEUKIN-6: From Basic Science to Medicine–40 Years in Immunology. Annual Review Of Immunology, 23(1), 1–21. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115806

O'Reilly, S., Ciechomska, M., Cant, R., & van Laar, J. (2014). Interleukin-6 (IL-6) Trans Signaling Drives a STAT3-dependent Pathway That Leads to Hyperactive Transforming Growth Factor-β (TGF-β) Signaling Promoting SMAD3 Activation and Fibrosis via Gremlin Protein. Journal of Biological Chemistry, 289(14), 9952–9960. doi: 10.1074/jbc.m113.545822

Li, B., Xiao, Y., Xing, D., Ma, X., & Liu, J. (2016). Circulating interleukin-6 and rheumatoid arthritis. Medicine, 95(23), e3855. doi: 10.1097/md.0000000000003855

Othman, M., Aref, A., Mohamed, A., & Ibrahim, W. (2013). Serum Levels of Interleukin-6 and Interleukin-10 as Biomarkers for Hepatocellular Carcinoma in Egyptian Patients. ISRN Hepatology, 2013, 412317. doi: 10.1155/2013/412317

Salter, M., Lau, B., Mehta, S., Go, V., Leng, S., & Kirk, G. (2013). Correlates of Elevated Interleukin-6 and C-Reactive Protein in Persons With or at High Risk for HCV and HIV Infections. JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 64(5), 488–495. doi: 10.1097/qai.0b013e3182a7ee2e

Mechie, N. (2014). Predictability of IL-28B-polymorphism on protease-inhibitor-based triple-therapy in chronic HCV-genotype-1 patients: A meta-analysis. World Journal of Hepatology, 6(10), 759. doi: 10.4254/wjh.v6.i10.759

Shah, S., Ma, Y., Scherzer, R., Huhn, G., French, A., Plankey, M., et al. (2015). Association of HIV, hepatitis C virus and liver fibrosis severity with interleukin-6 and C-reactive protein levels. AIDS, 29(11), 1325–1333. doi: 10.1097/qad.0000000000000654

Sizovа, L., Koval, T., Kaidashev, I., Ilchenko, V., & Dubinskaya, G. (2016) Rol' geneticheskogo polimorfizma Toll-like receptorov 4 i 7 v razvitii khronicheskogo gepatita C i gendernye osobennosti ikh raspredeleniya [The role of genetic polymorphisms toll-like receptor 4 and 7 in the chronic hepatitis C and gender features of their distribution]. Georgian medical news, 1(250), 51–55. [in Russian].

Karimifar, M., Pourajam, S., Tahmasebi, A., & Mottaghi, P. (2013). Serum cryoglobulins and disease activity in systematic lupus erythematosus. Journal of research in medical sciences : the official journal of Isfahan University of Medical Sciences, 18(3), 234–238.

Riccio, A., Postiglione, L., Sabatini, P., Linvelli, M., Soriente, I., Sangiolo, M., et al. (2012). Similar Serum Levels of IL-6 and its Soluble Receptors in Patients with HCV-Related Arthritis and Rheumatoid Arthritis: A Pilot Study. International Journal of Immunopathology And Pharmacology, 25(1), 281–285. doi: 10.1177/039463201202500132

Palazzi, C., Buskila, D., D'Angelo, S., D'Amico, E., & Olivieri, I. (2012). Autoantibodies in patients with chronic hepatitis C virus infection: pitfalls for the diagnosis of rheumatic diseases. Autoimmunity Reviews, 11(9), 659–663. doi: 10.1016/j.autrev.2011.11.011

Örge, E., Çefle, A., Yazıcı, A., Gürel-Polat, N., & Hulagu, S. (2010). The positivity of rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide antibody in nonarthritic patients with chronic hepatitis c infection. Rheumatology International, 30(4), 485–488. doi: 10.1007/s00296-009-0997-1

Wu, Y., Hsu, T., Chen, T., Liu, T., Liu, G., Lee, Y., & TSAY, G. (2002). Proteinase 3 and dihydrolipoamide dehydrogenase (E3) are major autoantigens in hepatitis C virus (HCV) infection. Clinical & Experimental Immunology, 128(2), 347–352. doi: 10.1046/j.1365-2249.2002.01827.x

Lormeau, C., Falgarone, G., Roulot, D., & Boissier, M. (2006). Rheumatologic manifestations of chronic hepatitis C infection. Joint Bone Spine, 73(6), 633–638. doi: 10.1016/j.jbspin.2006.05.005

Reyes-Avilés, E., Kostadinova, L., Rusterholtz, A., Cruz-Lebrón, A., Falck-Ytter, Y., & Anthony, D. (2015). Presence of Rheumatoid Factor during Chronic HCV Infection Is Associated with Expansion of Mature Activated Memory B-Cells that Are Hypo-Responsive to B-Cell Receptor Stimulation and Persist during the Early Stage of IFN Free Therapy. PLOS ONE, 10(12), e0144629. doi: 10.1371/journal.pone.0144629

Scott, D., Wolfe, F., & Huizinga, T. (2010). Rheumatoid arthritis. The Lancet, 376(9746), 1094–1108. doi: 10.1016/s0140-6736(10)60826-4

Marinou, I., Healy, J., Mewar, D., Moore, D., Dickson, M., & Binks, M., et al. (2007). Association of interleukin-6 and interleukin-10 genotypes with radiographic damage in rheumatoid arthritis is dependent on autoantibody status. Arthritis & Rheumatism, 56(8), 2549–2556. doi: 10.1002/art.22814

Pascual, M., Nieto, A., Matarán, L., Balsa, A., Pascual-Salcedo, D., & Martín, J. (2000). IL-6 promoter polymorphisms in rheumatoid arthritis. Genes & Immunity, 1(5), 338–340. doi: 10.1038/sj.gene.6363677

Lee, Y., Bae, S., Choi, S., Ji, J., & Song, G. (2012). The association between interleukin-6 polymorphisms and rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Inflammation Research, 61(7), 665–671. doi: 10.1007/s00011-012-0459-1

Ripley, B., Goncalves, B., Isenberg, D. A., Latchman, D. S., & Rahman, A. (2005). Raised levels of interleukin 6 in systemic lupus erythematosus correlate with anaemia. Annals of The Rheumatic Diseases, 64(6), 849–853. doi: 10.1136/ard.2004.022681




ПАТОЛОГІЯ   Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет