Дуктулярна реакція, або печінковий репаративний комплекс: імуногістохімічні особливості при цирозі печінки у хворих на хронічний гепатит

V. A. Tumanskiy, S. V. Fen’

Анотація


До останнього часу серед патоморфологів і гепатологів триває дискусія про механізми розвитку та біологічну роль дуктулярної реакції (ДР), що розвивається у хворих на хронічні захворювання печінки.

Мета роботи – з використанням імуногістохімічних (ІГХ) методик охарактеризувати в гепатобіоптатах патоморфологічні особливості та значення ДР реакції при цирозі печінки у хворих на хронічний неалкогольний, алкогольний і вірусний гепатит.

Матеріали та методи. У біоптатах печінки виконали гістологічне (ГЛ), гістохімічне (ГХ) і ІГХ дослідження ДР при цирозі печінки у 13 хворих на неалкогольний стеатогепатит, 13 хворих на алкогольний стеатогепатит, 10 хворих на хронічний вірусний гепатит С, а також ГЛ і ГХ дослідження ДР у 8 хворих на важкий біліостаз і 8 хворих на фокальну нодулярну гіперплазію печінки.

Результати. При цирозі печінки у хворих на хронічний гепатит ДР реакція встановлена в активній фазі з максимальними, помірними або слабкими проявами, у чималої кількості хворих виявлена фаза віддалених наслідків ДР печінки. Активна фаза ДР характеризується появою на периферії печінкових дольок у проекції канальців Герінга, у фіброзній портально-септальній і субкапсулярній тканині печінки реактивних клітинних ланцюжків, клітинних скупчень і дуктул із клітинами на різних стадіях диференціювання: з імунофенотипом прогеніторних клітин печінки (c-kit CD117+, CD34+, CD56+, CD44 Std./HCAM+, α-FTP+, CK7-, CК19-, Hepar-), проміжних гепатобіліарних CK7+ клітин, клітин біліарного (CK7+, CК19+) і гепатоцитарного (Hepar+, α-FTP+) диференціювання. У клітинах реактивних дуктул і клітинних ланцюжків відсутні фігури мітозу або підвищений рівень експресії Кі-67. У реактивних клітинних ланцюжках і дуктулах проміжних і центральних зон печінкових дольок домінують клітини біфазного (біліарного (CK7+, CК19+), гепатоцитарного (Hepar+)) диференціювання і проміжні гепатобіліарні CK7+ клітини. Гепатоцитарному диференціюванню прогеніторних клітин сприяє наявність ламініну в нішах прогеніторних клітин та експресія ламініну перисинусоїдальними зірчастими клітинами в дольках печінки. В активній фазі ДР з’являються нові печінкові псевдодольки, котрі містять на периферії проміжні СК7+ гепатоцити, без наявності центролобулярних вен та упорядкованих синусоїдів. У фіброзній портально-септальній і субкапсулярній тканині серед колагенових волокон I, III, IV типу й відростків α-SMA+ міофібробластів також визначили велику кількість клітинних ланцюжків і дуктул із СК7+, CК19+ клітин, а також нечисленні ланцюжки з наявністю Hepar+ і α-FTP+ клітин. Коли площа печінкових дольок і псевдодольок при тяжкому мікронодулярному цирозі печінки дорівнює або стає меншою за площу прилеглого до них фіброзу, відбувається паралельне збільшення кількості Ki-67+ клітин у портально-долькових дуктулах і ланцюжках, а також числа Ki-67+ гепатоцитів у печінкових дольках і псевдодольках. Віддалені наслідки ДР при цирозі печінки показує наявність серед колагенових волокон фіброзної портально-септальної, субкапсулярної тканини множинних, сформованих з СК7+ епітелію дуктул, що не містять жовчі, а також наявність псевдодольок і нечітко окреслених вогнищ гіперплазії гепатоцитів без впорядковано орієнтованих синусоїдів у дольках печінки без реактивних клітинних ланцюжків і дуктул.

Висновки. ДР при цирозі печінки у хворих на хронічний неалкогольний, алкогольний і вірусний гепатит є процесом активації та еволюції складного репаративного комплексу печінки, що спрямований на поповнення дефіциту гепатоцитів і біліарних структур. Репаративний процес при цирозі печінки з глибоко порушеним портально-дольковим міжклітинним матриксом завершується формуванням нових, функціонально малоцінних гепатоцелюлярних псевдодольок і надлишку біліарних дуктул у полях портально-септального фіброзу.

 


Ключові слова


стеатогепатит; цироз печінки; біопсія

Повний текст:

PDF (Русский)

Посилання


Cadamuro, M., Strazzabosco, M., & Fabris, L. (2015) The Multitasking Behavior of Cholangiocytes in the Reaction to Liver Damage. J. Liver Clin Res., 2(3), 1017(1–6).

Strazzabosco M., & Fabris L. (2014) Neural Cell Adhesion Molecule and Polysialic Acid in Ductular Reaction: The Puzzle Is Far From Completed, But the Picture Is Becoming More Clear. Hepatology, 60(5), 1469–1472. doi: 10.1002/hep.27291.

Strazzabosco M., & Fabris L. (2012) Development of the Bile Ducts: Essentials for the Clinical Hepatologist. J. Hepatol., 56(5), 1159–1170. doi: 10.1016/j.jhep.2011.09.022.

Roskams, T. A., Theise, N. D., Balabaud, C., Bhagat, G., Bhathal, P. S., Bioulac-Sage, P., et al. (2004) Nomenclature of the finer branches of the biliary tree: canals, ductules, and ductular reactions in human livers. Hepatology, 39, 1739–1745. doi: 10.1002/hep.20130.

Cardinale V., Wang Y., Carpino G., Cui C. B., Gatto, M., Rossi, M., et al. (2011) Multipotent stem/progenitor cells in human biliary tree give rise to hepatocytes, cholangiocytes, and pancreatic islets. Hepatology, 54(6), 2159–2172. doi: 10.1002/hep.24590.

Nobili, V., Carpino, G., Alisi, A., Franchitto, A., Alpini, G., de Vito, R., et al. (2012) Hepatic progenitor cells activation, fibrosis and adipokines production in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 56, 2142–2153. doi: 10.1002/hep.25742.

Gavrilyuk, O. M. (2014) Osoblyvosti duktuliarnoi reaktsii pry alkoholnomu, nealkoholnomu steatohepatyti ta virusnomu hepatyti S za rezultatamy imunohistokhimichnoho doslidzhennia [Ductular reaction in alcoholic steatohepatitis, nonalcoholic steatohepatitis and hepatitis C virus infection (immunohistochemical study)]. Pathologia, 1, 41–44. [in Ukrainian] doi: https://doi.org/10.14739/2310-1237.2014.1.25694.

Zhao, L., Westerhoff, M., Pai, R. K., Choi, W-T., Gao, Z-H., & Hart, J. (2017) Centrilobular ductular reaction correlates with fibrosis stage and fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis. Modern Pathology, 31(1), 150–159. doi:10.1038/modpathol.2017.115.

Kaur, S., Siddiqui, H., & Bhat, M. H. (2015) Hepatic Progenitor Cells in Action. Liver Regeneration or Fibrosis? Am. J. Pathol, 185, 2342–2350. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.06.004.

Fabris, L., Spirli, C., Cadamuro, M., Fiorotto, R., & Strazzabosco, M. (2017) Emerging concepts in biliary repair and fibrosis. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol, 313(2), 102–116. doi: 10.1152/ajpgi.00452.2016.

Nakanuma, Y., Zen, Y., & Portmann, B. C. (2012) Diseases of the bile ducts. Burt, A. D., Portmann, B. C., & Ferrell, L. D. MacSween's Pathology of the Liver. (Ch. 10), (P. 491–562). Edinburgh: Churchill livingstone Elsevier.

Carpino, G., Renzi, A., Onori, P., & Gaudio, E. (2013) Role of Hepatic Progenitor Cells in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Development: Cellular Cross-Talks and Molecular Networks. Int. J. Mol. Sci., 14, 20112–20130. doi: 10.3390/ijms141020112.

Kim, K. H., Chen, C. C., Alpini, G., & Lau, L. F. (2015) CCN1 induces hepatic ductular reaction through integrin alphavbeta(5)-mediated activation of NF-kappaβ. J. Clin. Invest., 125, 1886–1900. doi: 10.1172/JCI79327.

Morell, C. M. (2014) Liver repair mechanisms in non alcoholic steatohepatitis (NASH): defining the role of hepatic progenitor cells, ductular reaction and Notch signaling. DIMET. PhD program in translation and molecular medicine. XXVII cycle academic year, 1–169.

Williams, M. J., Clouston, A. D., & Forbes, S. J. (2014) Links Between Hepatic Fibrosis, Ductular Reaction, and Progenitor Cell Expansion. Gastroenterology, 146, 349–356. doi: 10.1053/j.gastro.2013.11.034.

Strazzabosco, M., & Fabris, L. (2013) The balance between Notch/Wnt signaling regulates progenitor cells commitment during liver repair: mystery solved? J. Нepatol, 58(1), 181–183. doi: 10.1016/j.jhep.2012.08.006.

Burt, A. D., Portmann, B. C., & Ferrell, L. D. (2012) MacSween's Pathology of the Liver. Edinburgh: Churchill Livingstone/Elsevier.

Mak, K. M., & Mei, R. (2017) Basement Membrane Type IV Collagen and Laminin: An Overview of Their Biology and Value as Fibrosis Biomarkers of Liver Disease. Anat Rec (Hoboken), 300(8), 1371–1390. doi: 10.1002/ar.23567.

Mak, К. М., & Chiu, S. (2017) Immunohistochemical Characterization of Hepatic Progenitor Cell Niche in Liver Fibrosis of Elderly Cadavers. FASEB, 31(1).

Cameron, K., Tan, R., Schmidt-Heck, W., Campos, G., Lyall, M. J, Wang, Y., et al (2015) Recombinant Laminins Drive the Differentiation and Self-Organization of hESC-Derived Hepatocytes. Stem Cell Reports, 5(6), 1250–1262. doi: 10.1016/j.stemcr.2015.10.016.

Wang, Y., Alhaque, S., Cameron, K., Meseguer-Ripolles, J., Lucendo-Villarin, B., Rashidi, H., & Hay, D. C. (2017) Defined and Scalable Generation of Hepatocyte-like Cells from Human Pluripotent Stem Cells. J. Vis. Exp, 121, 553–555. doi: 10.3791/55355.

Kanninen, L. K., Harjumäki, R., Peltoniemi, P., Bogacheva, M. S., Salmi, T., Porola, P., et al. (2016) Laminin-511 and laminin-521-based matrices for efficient hepatic specification of human pluripotent stem cells. Biomaterials, 103. 86–100. doi.org/10.1016/j.biomaterials.2016.06.054.

Hung, T. M., Yuan, R. H., Huang, W. P., Chen, Y. H., Lin, Y. C., Lin, C. W., et al. (2015) Increased Autophagy Markers Are Associated with Ductular Reaction during the Development of Cirrhosis. Am. J. Pathology, 185(9), 2454–2467. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.05.010.

Alwahsh, S. M., Rashidi, H., & Hay, D. C. (2018) Liver cell therapy: is this the end of the beginning? Cell Mol Life Sci, 75(8), 1307–1324. doi: 10.1007/s00018-017-2713-8.

Kholodenko, I. V., & Yarygin, K. N. (2017) Cellular Mechanisms of Liver Regeneration and Cell-Based Therapies of Liver Diseases. Biomed Res Int, 2017, 17. doi: 10.1155/2017/8910821.

Gouw, A. S. H., Clouston, A. D., & Theise, N. D. (2011) Ductular reactions in human liver: diversity at the interface. Hepatology, 54(5), 1853–1863. doi: 10.1002/hep.24613.

Schaub, J. R., Malato, Y., Gormond, C., & Willenbring, H. (2014) Evidence against a stem cell origin of new hepatocytes in a common mouse model of chronic liver injury. Cell reports, 8(4), 933–939. doi: 10.1016/j.celrep.2014.07.003.

Yanger, K., Knigin, D., Zong, Y., Maggs, L., Gu, G., Akiyama, H., et al. (2014) Adult hepatocytes are generated by self-duplication rather than stem cell differentiation. Cell stem cell, 15(3), 340–349. doi: 10.1016/j.stem.2014.06.003.

Huch, M., Gehart, H., van Boxtel, R., Hamer, K., Blokzijl, F., Verstegen, M. M., et al. (2015) Long-term culture of genome-stable bipotent stem cells from adult human liver. Cell, 160(1–2), 299–312. doi: 10.1016/j.cell.2014.11.050.

Font-Burgada, J., Shalapour, S., Ramaswamy, S., Hsueh, B., Rossell, D., Umemura, A., et al. (2015) Hybrid periportal hepatocytes regenerate the injured liver without giving rise to cancer. Cell, 162(4), 766–779. doi: 10.1016/j.cell.2015.07.026.

Tanimizu, N., Ichinohe, N., Ishii, M., Kino, J., Mizuguchi, T., Hirata, K., & Mitaka, T. (2016) Liver progenitors isolated from adult healthy mouse liver efficiently differentiate to functional hepatocytes in vitro and repopulate liver tissue. Stem Cells, 34(12), 2889–2901. doi: 10.1002/stem.2457.




DOI: https://doi.org/10.14739/2310-1237.2018.1.129316

Посилання

  • Поки немає зовнішніх посилань.


ПАТОЛОГІЯ   Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет