Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) – одна з найпоширеніших нозологічних форм у структурі хронічних дифузних захворювань печінки в дітей і дорослих у всьому світі. Рання діагностика форм НАЖХП, що здатні до швидкого прогресування, як-от неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), у дітей набуває найважливішого значення, оскільки терапевтичне втручання саме на ранніх етапах захворювання створює унікальні можливості зворотного розвитку патологічних змін та відновлення структури й функцій печінки. Незважаючи на різноманіття діагностичних шкал та індексів, лабораторна діагностика НАЖХП у дітей потребує пошуку нових неінвазивних тестів та їхньої валідації.

Мета роботи – дослідити відмінності рівнів маркера апоптозу цитокератину-18 (СК18) та комбінованого розрахункового маркера МАСК-3 у дітей із неалкогольним стеатогепатитом, простим стеатозом печінки, надмірною вагою та ожирінням без стеатозу.

Матеріали та методи. У дослідження залучили 170 пацієнтів віком від 6 до 17 років. Середній вік хворих – 12,15 ± 2,51 року. За наявністю стеатозу, стеатогепатиту, надмірної ваги та ожиріння пацієнтів поділили на 4 групи: перша – 37 хворих на НАСГ; друга – 53 пацієнти з простим стеатозом; третя – 65 осіб із надмірною вагою та ожирінням без стеатозу печінки; четверта (контрольна) – 15 дітей із нормальною вагою без стеатозу. Досліджували біохімічну гепатограму, показники вуглеводного обміну, а також СК18 імуноферментним методом із розрахунком індексу MACK-3.

Результати. Середній рівень СК18 у дітей із НАСГ підвищувався в 1,6 раза (р < 0,05) порівняно з показниками дітей контрольної групи. Медіана СК18 хворих із НАСГ в 1,6 раза (р < 0,05) та 2,0 раза (р < 0,05) перевищувала показники 2 і 3 груп відповідно. Показники діагностичної точності порогового рівня СК18 87,4 U/l для діагностики НАСГ: чутливість – 81,8 %, специфічність – 70 %, AUC 0,736 (р ˂ 0,05). Порівнюючи середні значення розрахункового індексу MACK-3, виявили вірогідне підвищення цього показника в дітей із НАСГ порівняно з іншими групами (р < 0,05). Показники діагностичної точності порогового рівня МАСК-3 0,053 становили: чутливість – 90,9 %, специфічність – 81,6 %, AUC 0,958 (р ˂ 0,05).

Висновки. У дітей із НАСГ зареєстрували вірогідне підвищення рівня СК18, а отже цей показник можна використовувати для ранньої неінвазивної діагностики НАСГ. Перевага розрахункового індексу МАСК-3 полягає у вищій діагностичної цінності та можливості його використання для стратифікації ризику несприятливого перебігу НАЖХП, що дасть змогу раціоналізувати визначення хворих, які потребують активного терапевтичного втручання.

Mann, J. P., Vreugdenhil, A., Socha, P., Jańczyk, W., Baumann, U., Rajwal, S., … Anstee, Q. M. (2018). European paediatric non-alcoholic fatty liver disease registry (EU-PNAFLD): Design and rationale. Contemporary clinical trials, 75, 67-71. https://doi.org/10.1016/j.cct.2018.11.003

Selvakumar, P., Kabbany, M. N., Nobili, V., & Alkhouri, N. (2017). Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children: Hepatic and Extrahepatic Complications. Pediatric clinics of North America, 64(3), 659-675. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2017.01.008

Ko J. S. (2019). New Perspectives in Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Epidemiology, Genetics, Diagnosis, and Natural History. Pediatric gastroenterology, hepatology & nutrition, 22(6), 501-510. https://doi.org/10.5223/pghn.2019.22.6.501

Mandelia, C., Kabbany, M. N., Conjeevaram Selvakumar, P. K., & Alkhouri, N. (2018). The search for noninvasive methods to identify liver fibrosis in children with nonalcoholic fatty liver disease. Biomarkers in medicine, 12(3), 265-273. https://doi.org/10.2217/bmm-2017-0038

Goyal, N. P., & Schwimmer, J. B. (2016). The Progression and Natural History of Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clinics in liver disease, 20(2), 325-338. https://doi.org/10.1016/j.cld.2015.10.003

Vos, M. B., Abrams, S. H., Barlow, S. E., Caprio, S., Daniels, S. R., Kohli, R., … Xanthakos, S. A. (2017). NASPGHAN Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children: Recommendations from the Expert Committee on NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN). Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 64(2), 319-334. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001482

Nobili, V., Alisi, A., Valenti, L., Miele, L., Feldstein, A. E., & Alkhouri, N. (2019). NAFLD in children: new genes, new diagnostic modalities and new drugs. Nature reviews. Gastroenterology & hepatology, 16(9), 517-530. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0169-z

Draijer, L., Benninga, M., & Koot, B. (2019). Pediatric NAFLD: an overview and recent developments in diagnostics and treatment. Expert review of gastroenterology & hepatology, 13(5), 447-461. https://doi.org/10.1080/17474124.2019.1595589

Feldstein, A. E., Wieckowska, A., Lopez, A. R., Liu, Y. C., Zein, N. N., & McCullough, A. J. (2009). Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. Hepatology, 50(4), 1072-1078. https://doi.org/10.1002/hep.23050

Fitzpatrick, E., Mitry, R. R., Quaglia, A., Hussain, M. J., DeBruyne, R., & Dhawan, A. (2010). Serum levels of CK18 M30 and leptin are useful predictors of steatohepatitis and fibrosis in paediatric NAFLD. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 51(4), 500-506. https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e3181e376be

Younossi, Z. M., Jarrar, M., Nugent, C., Randhawa, M., Afendy, M., Stepanova, M., Rafiq, N., Goodman, Z., Chandhoke, V., & Baranova, A. (2008). A novel diagnostic biomarker panel for obesity-related nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Obesity surgery, 18(11), 1430-1437. https://doi.org/10.1007/s11695-008-9506-y

Cusi, K., Chang, Z., Harrison, S., Lomonaco, R., Bril, F., Orsak, B., Ortiz-Lopez, C., Hecht, J., Feldstein, A. E., Webb, A., Louden, C., Goros, M., & Tio, F. (2014). Limited value of plasma cytokeratin-18 as a biomarker for NASH and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Journal of hepatology, 60(1), 167-174. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.07.042

Boursier, J., Anty, R., Vonghia, L., Moal, V., Vanwolleghem, T., Canivet, C. M., … Francque, S. (2018). Screening for therapeutic trials and treatment indication in clinical practice: MACK-3, a new blood test for the diagnosis of fibrotic NASH. Alimentary pharmacology & therapeutics, 47(10), 1387-1396. https://doi.org/10.1111/apt.14621

de Lédinghen, V., Vergniol, J., Foucher, J., Merrouche, W., & le Bail, B. (2012). Non-invasive diagnosis of liver steatosis using controlled attenuation parameter (CAP) and transient elastography. Liver international, 32(6), 911-918. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2012.02820.x

Desai, N. K., Harney, S., Raza, R., Al-Ibraheemi, A., Shillingford, N., Mitchell, P. D., & Jonas, M. M. (2016). Comparison of Controlled Attenuation Parameter and Liver Biopsy to Assess Hepatic Steatosis in Pediatric Patients. The Journal of pediatrics, 173, 160-164.e1. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2016.03.021

Chuah, K. H., Wan Yusoff, W., Sthaneshwar, P., Nik Mustapha, N. R., Mahadeva, S., & Chan, W. K. (2019). MACK-3 (combination of hoMa, Ast and CK18): A promising novel biomarker for fibrotic non-alcoholic steatohepatitis. Liver international, 39(7), 1315-1324. https://doi.org/10.1111/liv.14084

Musso, G., Gambino, R., Cassader, M., & Pagano, G. (2011). Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Annals of medicine, 43(8), 617-649. https://doi.org/10.3109/07853890.2010.518623

He, L., Deng, L., Zhang, Q., Guo, J., Zhou, J., Song, W., & Yuan, F. (2017). Diagnostic Value of CK-18, FGF-21, and Related Biomarker Panel in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. BioMed research international, 2017, 9729107. https://doi.org/10.1155/2017/9729107

Darweesh, S. K., AbdElAziz, R. A., Abd-ElFatah, D. S., AbdElazim, N. A., Fathi, S. A., Attia, D., & AbdAllah, M. (2019). Serum cytokeratin-18 and its relation to liver fibrosis and steatosis diagnosed by FibroScan and controlled attenuation parameter in nonalcoholic fatty liver disease and hepatitis C virus patients. European journal of gastroenterology & hepatology, 31(5), 633-641. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001385

Safarian, M., Mohammadpour, S., Shafiee, M., Ganji, A., Soleimani, A., Nematy, M., & Bahari, A. (2019). Effect of diet-induced weight loss on cytokeratin-18 levels in overweight and obese patients with liver fibrosis. Diabetes & metabolic syndrome, 13(2), 989-994. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2019.01.005

Tamimi, T. I., Elgouhari, H. M., Alkhouri, N., Yerian, L. M., Berk, M. P., Lopez, R., Schauer, P. R., Zein, N. N., & Feldstein, A. E. (2011). An apoptosis panel for nonalcoholic steatohepatitis diagnosis. Journal of hepatology, 54(6), 1224-1229. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.08.023

Younossi, Z. M., Page, S., Rafiq, N., Birerdinc, A., Stepanova, M., Hossain, N., Afendy, A., Younoszai, Z., Goodman, Z., & Baranova, A. (2011). A biomarker panel for non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and NASH-related fibrosis. Obesity surgery, 21(4), 431-439. https://doi.org/10.1007/s11695-010-0204-1

Angulo, P., Kleiner, D. E., Dam-Larsen, S., Adams, L. A., Bjornsson, E. S., Charatcharoenwitthaya, P., Mills, P. R., Keach, J. C., Lafferty, H. D., Stahler, A., Haflidadottir, S., & Bendtsen, F. (2015). Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 149(2), 389-397.e10. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.04.043