DOI: https://doi.org/10.14739/2310-1237.2020.3.221867

Діагностична цінність маркерів апоптозу при неалкогольній жировій хворобі печінки в дітей

Yu. M. Stepanov, N. Yu. Zavhorodnia, O. Yu. Zavhorodnia, V. B. Yahmur, O. M. Tatarchuk, O. P. Petishko

Анотація


 

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) – одна з найпоширеніших нозологічних форм у структурі хронічних дифузних захворювань печінки в дітей і дорослих у всьому світі. Рання діагностика форм НАЖХП, що здатні до швидкого прогресування, як-от неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), у дітей набуває найважливішого значення, оскільки терапевтичне втручання саме на ранніх етапах захворювання створює унікальні можливості зворотного розвитку патологічних змін та відновлення структури й функцій печінки. Незважаючи на різноманіття діагностичних шкал та індексів, лабораторна діагностика НАЖХП у дітей потребує пошуку нових неінвазивних тестів та їхньої валідації.

Мета роботи – дослідити відмінності рівнів маркера апоптозу цитокератину-18 (СК18) та комбінованого розрахункового маркера МАСК-3 у дітей із неалкогольним стеатогепатитом, простим стеатозом печінки, надмірною вагою та ожирінням без стеатозу.

Матеріали та методи. У дослідження залучили 170 пацієнтів віком від 6 до 17 років. Середній вік хворих – 12,15 ± 2,51 року. За наявністю стеатозу, стеатогепатиту, надмірної ваги та ожиріння пацієнтів поділили на 4 групи: перша – 37 хворих на НАСГ; друга – 53 пацієнти з простим стеатозом; третя – 65 осіб із надмірною вагою та ожирінням без стеатозу печінки; четверта (контрольна) – 15 дітей із нормальною вагою без стеатозу. Досліджували біохімічну гепатограму, показники вуглеводного обміну, а також СК18 імуноферментним методом із розрахунком індексу MACK-3.

Результати. Середній рівень СК18 у дітей із НАСГ підвищувався в 1,6 раза (р < 0,05) порівняно з показниками дітей контрольної групи. Медіана СК18 хворих із НАСГ в 1,6 раза (р < 0,05) та 2,0 раза (р < 0,05) перевищувала показники 2 і 3 груп відповідно. Показники діагностичної точності порогового рівня СК18 87,4 U/l для діагностики НАСГ: чутливість – 81,8 %, специфічність – 70 %, AUC 0,736 (р ˂ 0,05). Порівнюючи середні значення розрахункового індексу MACK-3, виявили вірогідне підвищення цього показника в дітей із НАСГ порівняно з іншими групами (р < 0,05). Показники діагностичної точності порогового рівня МАСК-3 0,053 становили: чутливість – 90,9 %, специфічність – 81,6 %, AUC 0,958 (р ˂ 0,05).

Висновки. У дітей із НАСГ зареєстрували вірогідне підвищення рівня СК18, а отже цей показник можна використовувати для ранньої неінвазивної діагностики НАСГ. Перевага розрахункового індексу МАСК-3 полягає у вищій діагностичної цінності та можливості його використання для стратифікації ризику несприятливого перебігу НАЖХП, що дасть змогу раціоналізувати визначення хворих, які потребують активного терапевтичного втручання.

 


Ключові слова


цитокератин-18; неалкогольна жирова хвороба печінки; неалкогольний стеатогепатит; діагностична точність; діти

Повний текст:

PDF

Посилання


Mann, J. P., Vreugdenhil, A., Socha, P., Jańczyk, W., Baumann, U., Rajwal, S., … Anstee, Q. M. (2018). European paediatric non-alcoholic fatty liver disease registry (EU-PNAFLD): Design and rationale. Contemporary clinical trials, 75, 67-71. https://doi.org/10.1016/j.cct.2018.11.003

Selvakumar, P., Kabbany, M. N., Nobili, V., & Alkhouri, N. (2017). Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children: Hepatic and Extrahepatic Complications. Pediatric clinics of North America, 64(3), 659-675. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2017.01.008

Ko J. S. (2019). New Perspectives in Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Epidemiology, Genetics, Diagnosis, and Natural History. Pediatric gastroenterology, hepatology & nutrition, 22(6), 501-510. https://doi.org/10.5223/pghn.2019.22.6.501

Mandelia, C., Kabbany, M. N., Conjeevaram Selvakumar, P. K., & Alkhouri, N. (2018). The search for noninvasive methods to identify liver fibrosis in children with nonalcoholic fatty liver disease. Biomarkers in medicine, 12(3), 265-273. https://doi.org/10.2217/bmm-2017-0038

Goyal, N. P., & Schwimmer, J. B. (2016). The Progression and Natural History of Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clinics in liver disease, 20(2), 325-338. https://doi.org/10.1016/j.cld.2015.10.003

Vos, M. B., Abrams, S. H., Barlow, S. E., Caprio, S., Daniels, S. R., Kohli, R., … Xanthakos, S. A. (2017). NASPGHAN Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children: Recommendations from the Expert Committee on NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN). Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 64(2), 319-334. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001482

Nobili, V., Alisi, A., Valenti, L., Miele, L., Feldstein, A. E., & Alkhouri, N. (2019). NAFLD in children: new genes, new diagnostic modalities and new drugs. Nature reviews. Gastroenterology & hepatology, 16(9), 517-530. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0169-z

Draijer, L., Benninga, M., & Koot, B. (2019). Pediatric NAFLD: an overview and recent developments in diagnostics and treatment. Expert review of gastroenterology & hepatology, 13(5), 447-461. https://doi.org/10.1080/17474124.2019.1595589

Feldstein, A. E., Wieckowska, A., Lopez, A. R., Liu, Y. C., Zein, N. N., & McCullough, A. J. (2009). Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. Hepatology, 50(4), 1072-1078. https://doi.org/10.1002/hep.23050

Fitzpatrick, E., Mitry, R. R., Quaglia, A., Hussain, M. J., DeBruyne, R., & Dhawan, A. (2010). Serum levels of CK18 M30 and leptin are useful predictors of steatohepatitis and fibrosis in paediatric NAFLD. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 51(4), 500-506. https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e3181e376be

Younossi, Z. M., Jarrar, M., Nugent, C., Randhawa, M., Afendy, M., Stepanova, M., Rafiq, N., Goodman, Z., Chandhoke, V., & Baranova, A. (2008). A novel diagnostic biomarker panel for obesity-related nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Obesity surgery, 18(11), 1430-1437. https://doi.org/10.1007/s11695-008-9506-y

Cusi, K., Chang, Z., Harrison, S., Lomonaco, R., Bril, F., Orsak, B., Ortiz-Lopez, C., Hecht, J., Feldstein, A. E., Webb, A., Louden, C., Goros, M., & Tio, F. (2014). Limited value of plasma cytokeratin-18 as a biomarker for NASH and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Journal of hepatology, 60(1), 167-174. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.07.042

Boursier, J., Anty, R., Vonghia, L., Moal, V., Vanwolleghem, T., Canivet, C. M., … Francque, S. (2018). Screening for therapeutic trials and treatment indication in clinical practice: MACK-3, a new blood test for the diagnosis of fibrotic NASH. Alimentary pharmacology & therapeutics, 47(10), 1387-1396. https://doi.org/10.1111/apt.14621

de Lédinghen, V., Vergniol, J., Foucher, J., Merrouche, W., & le Bail, B. (2012). Non-invasive diagnosis of liver steatosis using controlled attenuation parameter (CAP) and transient elastography. Liver international, 32(6), 911-918. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2012.02820.x

Desai, N. K., Harney, S., Raza, R., Al-Ibraheemi, A., Shillingford, N., Mitchell, P. D., & Jonas, M. M. (2016). Comparison of Controlled Attenuation Parameter and Liver Biopsy to Assess Hepatic Steatosis in Pediatric Patients. The Journal of pediatrics, 173, 160-164.e1. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2016.03.021

Chuah, K. H., Wan Yusoff, W., Sthaneshwar, P., Nik Mustapha, N. R., Mahadeva, S., & Chan, W. K. (2019). MACK-3 (combination of hoMa, Ast and CK18): A promising novel biomarker for fibrotic non-alcoholic steatohepatitis. Liver international, 39(7), 1315-1324. https://doi.org/10.1111/liv.14084

Musso, G., Gambino, R., Cassader, M., & Pagano, G. (2011). Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Annals of medicine, 43(8), 617-649. https://doi.org/10.3109/07853890.2010.518623

He, L., Deng, L., Zhang, Q., Guo, J., Zhou, J., Song, W., & Yuan, F. (2017). Diagnostic Value of CK-18, FGF-21, and Related Biomarker Panel in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. BioMed research international, 2017, 9729107. https://doi.org/10.1155/2017/9729107

Darweesh, S. K., AbdElAziz, R. A., Abd-ElFatah, D. S., AbdElazim, N. A., Fathi, S. A., Attia, D., & AbdAllah, M. (2019). Serum cytokeratin-18 and its relation to liver fibrosis and steatosis diagnosed by FibroScan and controlled attenuation parameter in nonalcoholic fatty liver disease and hepatitis C virus patients. European journal of gastroenterology & hepatology, 31(5), 633-641. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001385

Safarian, M., Mohammadpour, S., Shafiee, M., Ganji, A., Soleimani, A., Nematy, M., & Bahari, A. (2019). Effect of diet-induced weight loss on cytokeratin-18 levels in overweight and obese patients with liver fibrosis. Diabetes & metabolic syndrome, 13(2), 989-994. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2019.01.005

Tamimi, T. I., Elgouhari, H. M., Alkhouri, N., Yerian, L. M., Berk, M. P., Lopez, R., Schauer, P. R., Zein, N. N., & Feldstein, A. E. (2011). An apoptosis panel for nonalcoholic steatohepatitis diagnosis. Journal of hepatology, 54(6), 1224-1229. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.08.023

Younossi, Z. M., Page, S., Rafiq, N., Birerdinc, A., Stepanova, M., Hossain, N., Afendy, A., Younoszai, Z., Goodman, Z., & Baranova, A. (2011). A biomarker panel for non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and NASH-related fibrosis. Obesity surgery, 21(4), 431-439. https://doi.org/10.1007/s11695-010-0204-1

Angulo, P., Kleiner, D. E., Dam-Larsen, S., Adams, L. A., Bjornsson, E. S., Charatcharoenwitthaya, P., Mills, P. R., Keach, J. C., Lafferty, H. D., Stahler, A., Haflidadottir, S., & Bendtsen, F. (2015). Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 149(2), 389-397.e10. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.04.043




ПАТОЛОГІЯ   Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет