Імуногістохімічні особливості гастроінтестинальних стромальних пухлин і роль експресії p16ink4A, Ki-67, VEGF і MMP-9 у поведінці цих пухлин

Автор(и)

DOI:

https://doi.org/10.14739/2310-1237.2021.2.233425

Ключові слова:

гастроінтестинальна стромальна пухлина, цитоплазматична експресія p16ink4A, MMP-9, Ki-67, VEGF, метастази гастроінтестинальної стромальної пухлини, агресивна поведінка гастроінтестинальної стромальної пухлини

Анотація

Мета роботи – з’ясувати прогностичне значення цитоплазматичної експресії p16ink4A та експресії таких маркерів, як VEGF, MMP-9 і Ki-67 при гастроінтестинальних стромальних пухлинах (ГІСП), виявити зв’язок різних рівнів експресії цих маркерів з агресивною поведінкою ГІСП.

Матеріали та методи. Дослідження включало 36 випадків первинних ГІСП і 10 випадків метастазів ГІСП у печінку після первинної комбінованої терапії (хірургічне видалення пухлини та терапія іматинібом), що представлені матеріалом пухлин у парафінових блоках, із них робили зрізи для імуногістохімічного дослідження з маркерами p16ink4A, VEGF, MMP-9 і Ki-67.

Результати. Виявили статистично значущий зв’язок між рівнем цитоплазматичної експресії p16ink4A в первинних ГІСП і такими маркерами агресивної поведінки, як Ki-67, MMP-9 і VEGF (p-значення за точним критерієм Фішера становило 0,000753, 0,000101 і 0,000048 відповідно). Між цитоплазматичною експресією p16ink4A і VEGF, а також між p16ink4A і MMP-9 встановили сильний прямий кореляційний зв’язок (γ = 0,829, p < 0,05 та rs = 0,961, p < 0,05 відповідно). Прямий і сильний (rs = 0,754, p < 0,05) кореляційний зв’язок визначили також між експресією Ki-67 і p16ink4A. Аналіз метастатичних ГІСП показав значущу експресію MMP-9 і VEGF.

Висновки. Результати дослідження показали, що рівень експресії p16ink4A корелює з рівнем експресії інших маркерів агресивної поведінки пухлин – Ki-67, MMP-9 і VEGF. Тому оцінювання експресії p16ink4A можна застосовувати для прогнозування перебігу ГІСП. Значуща експресія MMP-9 і VEGF у метастатичних ГІСП може бути маркером резистентності до іматинібу. Отже, ймовірно, оцінювання експресії MMP-9 і VEGF можна використовувати для коректного призначення хімієтерапії пацієнтам із ГІСП.

Біографії авторів

І. І. Яковцова, Харківська медична академія післядипломної освіти, Україна

д-р мед. наук, професор, зав. каф. патологічної анатомії

Я. М. Мірошниченко, Харківська медична академія післядипломної освіти, Україна

аспірант каф. патологічної анатомії

Т. М. Чертенко, Харківська медична академія післядипломної освіти, Україна

канд. мед. наук, асистент каф. патологічної анатомії

Посилання

Lokuhetty, D. (2019). Gastrointestinal stromal tumour. In: WHO Classification of Tumours: Digestive System Tumours, (5th ed., pp. 439-443). Lyon.

National Cancer Institute: Surveillance, Epidemiology, and End Result Program. (2011, May 23). SEER Inquiry System – View. https://seer.cancer.gov/seerinquiry/index.php?page=view&id=20100014&type=q

Zhao, W. Y., Xu, J., Wang, M., Zhang, Z. Z., Tu, L., Wang, C. J., Lin, T. L., Shen, Y. Y., Liu, Q., & Cao, H. (2014). Prognostic value of Ki67 index in gastrointestinal stromal tumors. International journal of clinical and experimental pathology, 7(5), 2298-2304.

Xu, D., Su, C., Guo, L., Yan, H., Wang, S., Yuan, C., Chen, G., Pang, L., & Zhang, N. (2019). Predictive Significance of Serum MMP-9 in Papillary Thyroid Carcinoma. Open life sciences, 14, 275-287. https://doi.org/10.1515/biol-2019-0031

Liu, N., Huang, J., Sun, S., Zhou, Z., Zhang, J., Gao, F., & Sun, Q. (2015). Expression of matrix metalloproteinase-9, cyclooxygenase-2 and vascular endothelial growth factor are increased in gastrointestinal stromal tumors. International journal of clinical and experimental medicine, 8(4), 6495-6501.

Inoue, K., & Fry, E. A. (2018). Aberrant expression of p16INK4a in human cancers - a new biomarker?. Cancer reports and reviews, 2(2), 10.15761/CRR.1000145. https://doi.org/10.15761/CRR.1000145

Haller, F., Agaimy, A., Cameron, S., Beyer, M., Gunawan, B., Happel, N., Langer, C., Ramadori, G., von Heydebreck, A., & Füzesi, L. (2010). Expression of p16INK4A in gastrointestinal stromal tumours (GISTs): two different forms exist that independently correlate with poor prognosis. Histopathology, 56(3), 305-318. https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2010.03478.x

Mendaza, S., Fernández-Irigoyen, J., Santamaría, E., Zudaire, T., Guarch, R., Guerrero-Setas, D., Vidal, A., Santos-Salas, J., Matias-Guiu, X., Ausín, K., Díaz de Cerio, M. J., & Martín-Sánchez, E. (2020). Absence of Nuclear p16 Is a Diagnostic and Independent Prognostic Biomarker in Squamous Cell Carcinoma of the Cervix. International journal of molecular sciences, 21(6), 2125. https://doi.org/10.3390/ijms21062125

Ricci, R., Arena, V., Castri, F., Martini, M., Maggiano, N., Murazio, M., Pacelli, F., Potenza, A. E., Vecchio, F. M., & Larocca, L. M. (2004). Role of p16/INK4a in gastrointestinal stromal tumor progression. American journal of clinical pathology, 122(1), 35-43. https://doi.org/10.1309/MJ4X-N2M5-7HNC-8X5H

Schmieder, M., Wolf, S., Danner, B., Stoehr, S., Juchems, M. S., Wuerl, P., Henne-Bruns, D., Knippschild, U., Hasel, C., & Kramer, K. (2008). p16 expression differentiates high-risk gastrointestinal stromal tumor and predicts poor outcome. Neoplasia, 10(10), 1154-1162. https://doi.org/10.1593/neo.08646

Ciesielska, U., Zatonski, T., Nowinska, K., Ratajczak-Wielgomas, K., Grzegrzolka, J., Piotrowska, A., Olbromski, M., Pula, B., Podhorska-Okolow, M., & Dziegiel, P. (2017). Expression of Cell Cycle-related Proteins p16, p27 and Ki-67 Proliferating Marker in Laryngeal Squamous Cell Carcinomas and in Laryngeal Papillomas. Anticancer research, 37(5), 2407-2415. https://doi.org/10.21873/anticanres.11580

Koga, Y., Iwatsuki, M., Yamashita, K., Kiyozumi, Y., Kurashige, J., Masuda, T., Eto, K., Iwagami, S., Harada, K., Ishimoto, T., Baba, Y., Yoshida, N., Miyanari, N., Takamori, H., Ajani, J. A., & Baba, H. (2019). The role of FBXW7, a cell-cycle regulator, as a predictive marker of recurrence of gastrointestinal stromal tumors. Gastric cancer, 22(6), 1100-1108. https://doi.org/10.1007/s10120-019-00950-y

Ihle, M. A., Huss, S., Jeske, W., Hartmann, W., Merkelbach-Bruse, S., Schildhaus, H. U., Büttner, R., Sihto, H., Sundby Hall, K., Eriksson, M., Reichardt, P., Joensuu, H., & Wardelmann, E. (2018). Expression of cell cycle regulators and frequency of TP53 mutations in high risk gastrointestinal stromal tumors prior to adjuvant imatinib treatment. PloS one, 13(2), e0193048. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0193048

Schaefer, I. M., Wang, Y., Liang, C. W., Bahri, N., Quattrone, A., Doyle, L., Mariño-Enríquez, A., Lauria, A., Zhu, M., Debiec-Rychter, M., Grunewald, S., Hechtman, J. F., Dufresne, A., Antonescu, C. R., Beadling, C., Sicinska, E. T., van de Rijn, M., Demetri, G. D., Ladanyi, M., Corless, C. L., … Fletcher, J. A. (2017). MAX inactivation is an early event in GIST development that regulates p16 and cell proliferation. Nature communications, 8, 14674. https://doi.org/10.1038/ncomms14674

Song, L.-J., Zhang, X.-M., Wang, T., Yuan, L., Yue, H., Fu, G.-H., & Shen, W.-W. (2018). Cytoplasmic Expression of P16 is Related to Low Infiltration of CD8+ T cell and Poor Prognosis in Digestive Neuroendocrine Carcinoma. Journal of Diagnostic Techniques and Biomedical Analysis, 7(1). https://doi.org/10.4172/2469-5653.1000125

Park, J. W., Kang, J., Lim, K. Y., Kim, H., Kim, S. I., Won, J. K., Park, C. K., & Park, S. H. (2021). The prognostic significance of p16 expression pattern in diffuse gliomas. Journal of pathology and translational medicine, 55(2), 102-111. https://doi.org/10.4132/jptm.2020.10.22

Pinter, M., & Jain, R. K. (2017). Targeting the renin-angiotensin system to improve cancer treatment: Implications for immunotherapy. Science translational medicine, 9(410), eaan5616. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5616

Regad T. (2015). Targeting RTK Signaling Pathways in Cancer. Cancers, 7(3), 1758-1784. https://doi.org/10.3390/cancers7030860

Den Hollander, D., Van der Graaf, W., Desar, I., & Le Cesne, A. (2019). Predictive factors for toxicity and survival of second-line sunitinib in advanced gastrointestinal stromal tumours (GIST). Acta oncologica, 58(11), 1648-1654. https://doi.org/10.1080/0284186X.2019.1637017

Basilio-de-Oliveira, R. P., & Pannain, V. L. (2015). Prognostic angiogenic markers (endoglin, VEGF, CD31) and tumor cell proliferation (Ki67) for gastrointestinal stromal tumors. World journal of gastroenterology, 21(22), 6924-6930. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i22.6924

Fudalej, M. M., & Badowska-Kozakiewicz, A. M. (2021). Improved understanding of gastrointestinal stromal tumors biology as a step for developing new diagnostic and therapeutic schemes. Oncology letters, 21(5), 417. https://doi.org/10.3892/ol.2021.12678

Toulmonde, M., Blay, J. Y., Bouche, O., Mir, O., Penel, N., Isambert, N., Duffaud, F., Bompas, E., Esnaud, T., Boidot, R., Geneste, D., Ghiringhelli, F., Lucchesi, C., Bellera, C. A., Le Loarer, F., & Italiano, A. (2019). Activity and Safety of Palbociclib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors Refractory to Imatinib and Sunitinib: A Biomarker-driven Phase II Study. Clinical cancer research, 25(15), 4611-4615. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-3127

##submission.downloads##

Опубліковано

2021-08-20

Номер

Розділ

Оригінальні дослідження