Прогностична цінність морфологічних особливостей та проліферативних маркерів (мітотичного індексу, Ki-67, PHH3) у нейроендокринних пухлинах бронхолегеневої локалізації

Автор(и)

  • Л. М. Захарцева Національний медичний університет імені О. О. Богомольця; Київський міський клінічний онкологічний центр, Україна, Ukraine https://orcid.org/0000-0001-6838-9970
  • Г. Є. Читаєва Національний медичний університет імені О. О. Богомольця, м. Київ, Україна, Ukraine https://orcid.org/0000-0001-9171-9237

DOI:

https://doi.org/10.14739/2310-1237.2021.3.239530

Ключові слова:

нейроендокринні пухлини легень, морфологія, імуногістохімія, мітотичний індекс, некроз, Ki-67, PHH3, метастази, показники виживаності

Анотація

Мета роботи – оцінювання зв’язку мітотичного індексу (MI), некрозу, імуногістохімічних (ІГХ) маркерів проліферації Ki-67, PHH3 та їхньої цінності як предикторів агресивності нейроендокринних пухлин (НЕП) легень.

Матеріали та методи. Дослідження здійснили, використавши операційний і біопсійний матеріал, що отримали від 64 пацієнтів із НЕП легень до призначення їм хімієтерапії. Виконали морфологічне та ІГХ дослідження. MI, вираженість некрозу, експресію Ki-67 і PHH3, метастатичні ураження та виживаність хворих оцінювали за допомогою методів непараметричної статистики.

Результати. Виявили статистично вірогідний зв’язок між вираженістю некрозу та виживаністю пацієнтів (р = 0,021). Це стосувалося порівняння груп хворих без вогнищ некрозу у тканині пухлини та з екстенсивними вогнищами некрозу (p = 0,023). MI достовірно пов’язаний із наявністю метастазів у лімфатичних вузлах (p = 0,003) і віддалених метастазів (p = 0,029). Визначили значущий прямий зв’язок між рівнем Ki-67 і MI (р < 0,001), MI та експресією PHH3 (p < 0,001). Але не виявили вірогідний зв’язок між рівнями Ki-67 і PHH3 (p = 0,240), як і між Ki-67, наявністю вогнищ некрозу та метастазів. Рівень Ki-67 також не впливав на виживаність пацієнтів. Експресія PHH3 та результати її оцінювання виявилися доволі неоднозначними. Рівень експресії PHH3 нижчий, ніж очікуваний, не перевищував такий для Ki-67 і MI.

Висновки. MI та некроз – надійні маркери оцінювання агресивності НЕП легень. MI статистично вірогідно пов’язаний із наявністю метастатичного ураження, а екстенсивний некроз – із показниками виживаності. Ki-67 вірогідно пов’язаний із MI. Не виявили вірогідний зв’язок між експресією Ki-67 і PHH3, а також рівнем Ki-67 і морфологічними особливостями пухлини, прогресією захворювання та прогнозом. Усупереч нашим припущенням, PHH3 при НЕП легень не є діагностичним або прогностичним чинником.

Біографії авторів

Л. М. Захарцева, Національний медичний університет імені О. О. Богомольця; Київський міський клінічний онкологічний центр, Україна

д-р мед. наук, професор каф. патологічної анатомії

Г. Є. Читаєва, Національний медичний університет імені О. О. Богомольця, м. Київ, Україна

асистент каф. патологічної анатомії

Посилання

Basuroy, R., Bouvier, C., Ramage, J. K., Sissons, M., & Srirajaskanthan, R. (2018). Delays and routes to diagnosis of neuroendocrine tumours. BMC cancer, 18(1), 1122. https://doi.org/10.1186/s12885-018-5057-3

Oronsky, B., Ma, P. C., Morgensztern, D., & Carter, C. A. (2017). Nothing But NET: A Review of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas. Neoplasia, 19(12), 991-1002. https://doi.org/10.1016/j.neo.2017.09.002

Riihimäki, M., Hemminki, A., Sundquist, K., Sundquist, J., & Hemminki, K. (2016). The epidemiology of metastases in neuroendocrine tumors. International journal of cancer, 139(12), 2679-2686. https://doi.org/10.1002/ijc.30400

Hung Y. P. (2019). Neuroendocrine Tumors of the Lung: Updates and Diagnostic Pitfalls. Surgical pathology clinics, 12(4), 1055-1071. https://doi.org/10.1016/j.path.2019.08.012

Melosky B. (2017). Low Grade Neuroendocrine Tumors of the Lung. Frontiers in oncology, 7, 119. https://doi.org/10.3389/fonc.2017.00119

Ichiki, Y., Matsumiya, H., Mori, M., Kanayama, M., Nabe, Y., Taira, A., Shinohara, S., Kuwata, T., Takenaka, M., Hirai, A., Imanishi, N., Yoneda, K., Noguchi, H., Shimajiri, S., Fujino, Y., Nakayama, T., & Tanaka, F. (2018). Predictive factors of postoperative survival among patients with pulmonary neuroendocrine tumor. Journal of thoracic disease, 10(12), 6912-6920. https://doi.org/10.21037/jtd.2018.11.115

Hendifar, A. E., Marchevsky, A. M., & Tuli, R. (2017). Neuroendocrine Tumors of the Lung: Current Challenges and Advances in the Diagnosis and Management of Well-Differentiated Disease. Journal of thoracic oncology, 12(3), 425-436. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2016.11.2222

Righi, L., Gatti, G., Volante, M., & Papotti, M. (2017). Lung neuroendocrine tumors: pathological characteristics. Journal of thoracic disease, 9(Suppl 15), S1442-S1447. https://doi.org/10.21037/jtd.2017.01.59

Derks, J. L., Speel, E. J., Thunnissen, E., van Suylen, R. J., Buikhuisen, W. A., van Velthuysen, M. L., & Dingemans, A. M. (2016). Neuroendocrine Cancer of the Lung: A Diagnostic Puzzle. Journal of thoracic oncology, 11(3), e35-e38. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2015.10.013

Hilal T. (2017). Current understanding and approach to well differentiated lung neuroendocrine tumors: an update on classification and management. Therapeutic advances in medical oncology, 9(3), 189-199. https://doi.org/10.1177/1758834016678149

Filosso, P. L., Falcoz, P. E., Solidoro, P., Pellicano, D., Passani, S., Guerrera, F., Ruffini, E., & ESTS Lung Neuroendocrine Working-Group Participating Centers* (2018). The European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) lung neuroendocrine tumors (NETs) database. Journal of thoracic disease, 10(Suppl 29), S3528-S3532. https://doi.org/10.21037/jtd.2018.04.104

La Rosa, S., & Uccella, S. (2021). Classification of neuroendocrine neoplasms: lights and shadows. Reviews in endocrine & metabolic disorders, 22(3), 527-538. https://doi.org/10.1007/s11154-020-09612-2

Swinson, D. E., Jones, J. L., Richardson, D., Cox, G., Edwards, J. G., & O'Byrne, K. J. (2002). Tumour necrosis is an independent prognostic marker in non-small cell lung cancer: correlation with biological variables. Lung cancer, 37(3), 235-240. https://doi.org/10.1016/s0169-5002(02)00172-1

Sugimoto, A., Umemura, S., Miyoshi, T., Nakai, T., Kuroe, T., Nosaki, K., Ikeda, T., Udagawa, H., Kirita, K., Zenke, Y., Matsumoto, S., Yoh, K., Niho, S., Tsuboi, M., Goto, K., & Ishii, G. (2021). High proportion of tumor necrosis predicts poor survival in surgically resected high-grade neuroendocrine carcinoma of the lung. Lung cancer, 157, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.05.018

Rindi, G., & Inzani, F. (2020). Neuroendocrine neoplasm update: toward universal nomenclature. Endocrine-related cancer, 27(6), R211-R218. https://doi.org/10.1530/ERC-20-0036

Bellizzi A. M. (2020). Immunohistochemistry in the diagnosis and classification of neuroendocrine neoplasms: what can brown do for you?. Human pathology, 96, 8-33. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2019.12.002

Pelosi, G., Sonzogni, A., Harari, S., Albini, A., Bresaola, E., Marchiò, C., Massa, F., Righi, L., Gatti, G., Papanikolaou, N., Vijayvergia, N., Calabrese, F., & Papotti, M. (2017). Classification of pulmonary neuroendocrine tumors: new insights. Translational lung cancer research, 6(5), 513-529. https://doi.org/10.21037/tlcr.2017.09.04

Raphael, M. J., Chan, D. L., Law, C., & Singh, S. (2017). Principles of diagnosis and management of neuroendocrine tumours. CMAJ, 189(10), E398-E404. https://doi.org/10.1503/cmaj.160771

Chirieac L. R. (2016). Tumor cell proliferation, proliferative index and mitotic count in lung cancer. Translational lung cancer research, 5(5), 554-556. https://doi.org/10.21037/tlcr.2016.10.10

Rekhtman, N., Desmeules, P., Litvak, A. M., Pietanza, M. C., Santos-Zabala, M. L., Ni, A., Montecalvo, J., Chang, J. C., Beras, A., Preeshagul, I. R., Sabari, J. K., Rudin, C. M., Ladanyi, M., Klimstra, D. S., Travis, W. D., & Lai, W. C. (2019). Stage IV lung carcinoids: spectrum and evolution of proliferation rate, focusing on variants with elevated proliferation indices. Modern pathology, 32(8), 1106-1122. https://doi.org/10.1038/s41379-019-0248-2

Joseph, M. G., Shibani, A., Panjwani, N., Arab, A., Shepherd, J., Stitt, L. W., & Inculet, R. (2015). Usefulness of Ki-67, Mitoses, and Tumor Size for Predicting Metastasis in Carcinoid Tumors of the Lung: A Study of 48 Cases at a Tertiary Care Centre in Canada. Lung cancer international, 2015, 545601. https://doi.org/10.1155/2015/545601

Ha, S. Y., Choi, M., Lee, T., & Park, C. K. (2016). The Prognostic Role of Mitotic Index in Hepatocellular Carcinoma Patients after Curative Hepatectomy. Cancer research and treatment, 48(1), 180-189. https://doi.org/10.4143/crt.2014.321

Ozturk Sari, S., Taskin, O. C., Gundogdu, G., Yegen, G., Onder, S., Keskin, M., Saglam, S., Ozluk, Y., Gulluoglu, M., & Mete, O. (2016). The Impact of Phosphohistone-H3-Assisted Mitotic Count and Ki67 Score in the Determination of Tumor Grade and Prediction of Distant Metastasis in Well-Differentiated Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Endocrine pathology, 27(2), 162-170. https://doi.org/10.1007/s12022-016-9424-9

Voss, S. M., Riley, M. P., Lokhandwala, P. M., Wang, M., & Yang, Z. (2015). Mitotic count by phosphohistone H3 immunohistochemical staining predicts survival and improves interobserver reproducibility in well-differentiated neuroendocrine tumors of the pancreas. The American journal of surgical pathology, 39(1), 13-24. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000341

Mirzaiian, E., Tabatabaei Ghods, Z. S., Tavangar, S. M., Emami, B., Oraie, M., Safyari, R., & Saffar, H. (2020). Utility of PHH3 in Evaluation of Mitotic Index in Breast Carcinoma and Impact on Tumor Grade. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP, 21(1), 63-66. https://doi.org/10.31557/APJCP.2020.21.1.63

Tsuta, K., Liu, D. C., Kalhor, N., Wistuba, I. I., & Moran, C. A. (2011). Using the mitosis-specific marker anti-phosphohistone H3 to assess mitosis in pulmonary neuroendocrine carcinomas. American journal of clinical pathology, 136(2), 252-259. https://doi.org/10.1309/AJCPDXFOPXGEF0RP

Chan, D. L., Clarke, S. J., Diakos, C. I., Roach, P. J., Bailey, D. L., Singh, S., & Pavlakis, N. (2017). Prognostic and predictive biomarkers in neuroendocrine tumours. Critical reviews in oncology/hematology, 113, 268-282. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2017.03.017

Elmaci, İ., Altinoz, M. A., Sari, R., & Bolukbasi, F. H. (2018). Phosphorylated Histone H3 (PHH3) as a Novel Cell Proliferation Marker and Prognosticator for Meningeal Tumors: A Short Review. Applied immunohistochemistry & molecular morphology : AIMM, 26(9), 627-631. https://doi.org/10.1097/PAI.0000000000000499

Laflamme, P., Mansoori, B. K., Sazanova, O., Orain, M., Couture, C., Simard, S., Trahan, S., Manem, V., & Joubert, P. (2020). Phospho-histone-H3 immunostaining for pulmonary carcinoids: impact on clinical appraisal, interobserver correlation, and diagnostic processing efficiency. Human pathology, 106, 74-81. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2020.09.009

Garg, R., Bal, A., DAS, A., Singh, N., & Singh, H. (2019). Proliferation Marker (Ki67) in Sub-Categorization of Neuroendocrine Tumours of the Lung. Proliferation Marker (Ki67) in Sub-Categorization of Neuroendocrine Tumours of the Lung. Turk patoloji dergisi, 35(1), 15-21. https://doi.org/10.5146/tjpath.2018.01436

Elmaci, İ., Altinoz, M. A., Bolukbasi, F. H., Yapicier, O., & Sav, A. (2017). Paradoxical results obtained with Ki67-labeling and PHH3-mitosis index in glial tumors: a literature analysis. Clinical neuropathology, 36(6), 272-282. https://doi.org/10.5414/NP301028

Metovic, J., Barella, M., Bianchi, F., Hofman, P., Hofman, V., Remmelink, M., Kern, I., Carvalho, L., Pattini, L., Sonzogni, A., Veronesi, G., Harari, S., Forest, F., Papotti, M., & Pelosi, G. (2021). Morphologic and molecular classification of lung neuroendocrine neoplasms. Virchows Archiv, 478(1), 5-19. https://doi.org/10.1007/s00428-020-03015-z

Pelosi, G., Massa, F., Gatti, G., Righi, L., Volante, M., Birocco, N., Maisonneuve, P., Sonzogni, A., Harari, S., Albini, A., & Papotti, M. (2019). Ki-67 Evaluation for Clinical Decision in Metastatic Lung Carcinoids: A Proof of Concept. Clinical pathology, 12, 2632010X19829259. https://doi.org/10.1177/2632010X19829259

Warth, A., Fink, L., Fisseler-Eckhoff, A., Jonigk, D., Keller, M., Ott, G., Rieker, R. J., Sinn, P., Söder, S., Soltermann, A., Willenbrock, K., Weichert, W., & Pulmonary Pathology Working Group of the German Society of Pathology (2013). Interobserver agreement of proliferation index (Ki-67) outperforms mitotic count in pulmonary carcinoids. Virchows Archiv, 462(5), 507-513. https://doi.org/10.1007/s00428-013-1408-2

Kim, J. Y., Jeong, H. S., Chung, T., Kim, M., Lee, J. H., Jung, W. H., & Koo, J. S. (2017). The value of phosphohistone H3 as a proliferation marker for evaluating invasive breast cancers: A comparative study with Ki67. Oncotarget, 8(39), 65064-65076. https://doi.org/10.18632/oncotarget.17775

Huang, W., Nebiolo, C., Esbona, K., Hu, R., & Lloyd, R. (2020). Ki67 index and mitotic count: Correlation and variables affecting the accuracy of the quantification in endocrine/neuroendocrine tumors. Annals of diagnostic pathology, 48, 151586. https://doi.org/10.1016/j.anndiagpath.2020.151586

Duregon, E., Bertero, L., Pittaro, A., Soffietti, R., Rudà, R., Trevisan, M., Papotti, M., Ventura, L., Senetta, R., & Cassoni, P. (2016). Ki-67 proliferation index but not mitotic thresholds integrates the molecular prognostic stratification of lower grade gliomas. Oncotarget, 7(16), 21190-21198. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8498

Tracht, J., Zhang, K., & Peker, D. (2017). Grading and Prognostication of Neuroendocrine Tumors of the Pancreas: A Comparison Study of Ki67 and PHH3. The journal of histochemistry and cytochemistry, 65(7), 399-405. https://doi.org/10.1369/0022155417708186

Inoue, T., Nakazato, Y., Karube, Y., Maeda, S., Kobayashi, S., & Chida, M. (2018). Mitosis count and number of cancer cells in cases of primary pulmonary adenocarcinoma: Correlations among phosphorylated histone 3, number of cancer cells, nuclear grade, pathologic features and prognosis. Pathology international, 68(3), 159-166. https://doi.org/10.1111/pin.12635

Villani, V., Mahadevan, K. K., Ligorio, M., Fernández-Del Castillo, C., Ting, D. T., Sabbatino, F., Zhang, I., Vangel, M., Ferrone, S., Warshaw, A. L., Lillemoe, K. D., Wargo, J., Deshpande, V., & Ferrone, C. R. (2016). Phosphorylated Histone H3 (PHH3) Is a Superior Proliferation Marker for Prognosis of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Annals of surgical oncology, 23(Suppl 5), 609-617. https://doi.org/10.1245/s10434-016-5171-x

van Steenhoven, J., Kuijer, A., Kornegoor, R., van Leeuwen, G., van Gorp, J., van Dalen, T., & van Diest, P. J. (2020). Assessment of tumour proliferation by use of the mitotic activity index, and Ki67 and phosphohistone H3 expression, in early-stage luminal breast cancer. Histopathology, 77(4), 579-587. https://doi.org/10.1111/his.14185

Manem, V., Sazonova, O., Gagné, A., Orain, M., Khoshkrood-Mansoori, B., Gaudreault, N., Bossé, Y., & Joubert, P. (2021). Unravelling actionable biology using transcriptomic data to integrate mitotic index and Ki-67 in the management of lung neuroendocrine tumors. Oncotarget, 12(3), 209-220. https://doi.org/10.18632/oncotarget.27874

##submission.downloads##

Опубліковано

2021-12-01

Номер

Розділ

Оригінальні дослідження