Імунометаболізм лімфоцитів і його зміни при експериментальному цукровому діабеті

A. M. Kamyshny, D. A. Putilin, I. E. Sukhomlinova, V. A. Kamyshnaya

Анотація


Лімфоцити чутливо реагують на зміни метаболізму. Метаболічні зміни, що розвиваються в умовах ЦД, передусім гіперглікемія, здатні безпосередньо впливати на імунометаболізм лімфоцитів. Т-клітини експресують низку транспортерів глюкози, основним з яких є Glut 1. Продіабетогенні Th1 і Th17-клітини, що викликають інсуліт, характеризуються високим рівнем експресії Glut 1 і схильністю до гліколізу. У супресорних Treg, навпаки, низький рівень експресії Glut 1 і висока швидкість окислювального метаболізму.

Мета роботи – здійснити аналіз сучасних літературних і власних даних, що отримали, стосовно імунометаболізму лімфоцитів і його змін в умовах діабету. З’ясувати роль 6 ключових метаболічних шляхів, що відіграють вирішальну роль у диференціюванні та виживанні імунних клітин: 1) гліколіз; 2) цикл трикарбонових кислот; 3) пентозофосфатний цикл; 4) окислювання жирних кислот; 5) синтез жирних кислот; 6) метаболізм амінокислот, кожен із них по-різному активний в окремих типах імуноцитів.

Висновки. Різні типи імунних клітин віддають перевагу різним шляхам метаболізму. Ефекторні Th1-, Th2-, Th17-клітини та М1-макрофаги використовують переважно гліколіз, ПФШ і СЖК, тоді як Т-регуляторні, CD8+-клітини пам’яті та М2-макрофаги – цикл трикарбонових кислот та ОЖК. Зміни в метаболізмі різних амінокислот можуть впливати на генерацію як ефекторних, так і Тreg-лімфоцитів. Висока активність mTOR здатна посилювати прогресію діабету через активацію ефекторних прозапальних субпопуляцій лімфоцитів і, навпаки, низька активність сприяє диференціюванню Treg, що блокують інсуліт. У наших роботах дослідили рівень експресії мРНК генів Glut 1, mTOR і AMPK1α у ПЛВ щурів з експериментальним стрептозотоцин-індукованим цукровим діабетом і після введень метформіну та з’ясували, що гіперглікемія викликала транскрипційну індукцію гена транспортерів глюкози Glut 1 у клітинах ПЛВ. Встановлене нами збільшення рівня мРНК генів транспортерів глюкози Glut 1 і протеїнкінази mTOR в імунних клітинах при діабеті є важливим тригером їхнього диференціювання в ефекторні прозапальні субпопуляції Th1 і Th17.


Ключові слова


лімфоцити; імунометаболізм; цукровий діабет

Повний текст:

PDF

Посилання


Palmer, C. S., Cherry, C. L., Sada-Ovalle, I., Singh, A., & Crowe, S. M. (2016). Glucose Metabolism in T Cells and Monocytes. New Perspectives in HIV Pathogenesis. EBioMedicine, 6, 31–41. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.02.012.

O'Neill, L. A., & Pearce, E. J. (2016). Immunometabolism governs dendritic cell and macrophage function. J Exp Med., 213(1), 15–23. doi: 10.1084/jem.20151570.

Michalek, R. D., Gerriets, V. A., Jacobs, S. R., Macintyre, A. N., MacIver, N. J., Mason, E. F., et al. (2011). Cutting edge: distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory CD4+ T cell subsets. J. Immunol, 186, 3299–3303. doi: 10.4049/jimmunol.1003613.

Gubser, P. M., Bantug, G. R., Razik, L., Fischer, M., Dimeloe, S., Hoenger, G., et al. (2013). Rapid effector function of memory CD8+ T cells requires an immediate-early glycolytic switch. Nat. Immunol., 14, 1064–1072. doi: 10.1038/ni.2687.

Wei, J., Long, L., Yang, K., Guy, C., Shrestha, S., Chen, Z., et al. (2016). Autophagy enforces functional integrity of regulatory T cells by coupling environmental cues and metabolic homeostasis. Nat. Immunol., 17, 277–285. doi: 10.1038/ni.3365.

Tannahill, G. M., Curtis, A. M., Adamik, J., Palsson-McDermott, E. M., McGettrick, A. F., Goel, G., et al. (2013). Succinate is an inflammatory signal that induces IL 1β through HIF 1α. Nature., 496, 238–242. doi: 10.1038/nature11986.

Huynh, A., DuPage, M., Priyadharshini, B., Sage, P. T., Quiros, J., Borges, C. M., et al. (2015). Control of PI(3) kinase in Treg cells maintains homeostasis and lineage stability. Nat. Immunol., 16, 188–196. doi: 10.1038/ni.3077.

Newton, R., Priyadharshini, B., & Turka, L. A. (2016). Immunometabolism of regulatory T cells. Nat Immunol., 17(6), 618–25. doi: 10.1038/ni.3466.

Chang, C. H., Curtis, J. D., Maggi, L. B. Jr., Faubert, B., Villarino, A. V., O'Sullivan, D., et al. (2013). Posttranscriptional control of T cell effector function by aerobic glycolysis. Cell, 153, 1239–1251. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.016.

O’Sullivan, D., van der Windt, G. J., Huang, S. C., Curtis, J. D., Chang, C. H., Buck, M. D. et al. (2014). Memory CD8+ T cells use cell-intrinsic lipolysis to support the metabolic programming necessary for development. Immunity, 41, 75–88. doi: 10.1016/j.immuni.2014.06.005.

Michelucci, A., Cordes, T., Ghelfi, J., Pailot, A., Reiling, N., Goldmann, O., et al. (2013). I mmune-responsive gene 1 protein links metabolism to immunity by catalyzing itaconic acid production. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 110, 7820–7825. doi: 10.1073/pnas.1218599110.

Everts, B., Amiel, E., Huang, S. C., Smith, A. M., Chang, C. H., Lam, W. Y., et al. (2014). TLR-driven early glycolytic reprogramming via the kinases TBK1 IKKε supports the anabolic demands of dendritic cell activation. Nat. Immunol., 15, 323–332. doi: 10.1038/ni.2833.

Haschemi, A., Kosma, P., Gille, L., Evans, C. R., Burant, C. F., Starkl, P., et al. (2012). The sedoheptulose kinase CARKL directs macrophage polarization through control of glucose metabolism. Cell Metab., 15, 813–826. doi: 10.1016/j.cmet.2012.04.023.

Gerriets, V. A., Kishton, R. J., Nichols, A. G., Macintyre, A. N., Inoue, M., Ilkayeva, O., et al. (2015). Metabolic programming and PDHK1 control CD4+ T cell subsets and inflammation. J. Clin. Invest., 125, 194–207. doi: 10.1172/JCI76012.

Feingold, K. R., Shigenaga, J. K., Kazemi, M. R., McDonald, C. M., Patzek, S. M., Cross, A. S., et al. (2012). Mechanisms of triglyceride accumulation in activated macrophages. J. Leukoc. Biol., 92, 829–839. doi: 10.1189/jlb.1111537.

Lee, J., Walsh, M. C., Hoehn, K. L., James, D. E., Wherry, E. J., Choi, Y. (2014). Regulator of fatty acid metabolism, acetyl coenzyme a carboxylase 1, controls T cell immunity. J. Immunol., 192, 3190–3199. doi: 10.4049/jimmunol.1302985.

Berod, L., Friedrich, C., Nandan, A., Freitag, J., Hagemann, S., Harmrolfs, K. (2014). De novo fatty acid synthesis controls the fate between regulatory T and T helper 17 cells. Nat. Med., 20, 1327–1333. doi: 10.1038/nm.3704.

Carr, E. L., Kelman, A., Wu, G. S., Gopaul, R., Senkevitch, E., Aghvanyan, A., et al. (2010). Glutamine uptake and metabolism are coordinately regulated by ERK/MAPK during T lymphocyte activation. J. Immunol., 185, 1037–1044. doi: 10.4049/jimmunol.0903586.

Nakaya, M., Xiao, Y., Zhou, X., Chang, J. H., Chang, M., Cheng, X., et al. (2014). Inflammatory T cell responses rely on amino acid transporter ASCT2 facilitation of glutamine uptake and mTORC1 kinase activation. Immunity, 40, 692–705. doi: 10.1016/j.immuni.2014.04.007.

Rath, M., Muller, I., Kropf, P., Closs, E. I. & Munder, M. (2014). Metabolism via arginase or nitric oxide synthase: two competing arginine pathways in macrophages. Front. Immunol., 5, 532. doi: 10.3389/fimmu.2014.00532.

Buck, M. D., O'Sullivan, D., & Pearce, E. L. (2015). T cell metabolism drives immunity. J Exp Med., 212(9), 1345–60. doi: 10.1084/jem.20151159.

Palmer, C. S., Hussain, T., Duette, G., Weller, T. J., Ostrowski, M., Sada-Ovalle, I., & Crowe, S.M. (2016). Regulators of Glucose Metabolism in CD4+ and CD8+ T Cells. Int Rev Immunol., 35, 477–488.

Michalek, R. D., Gerriets, V. A., Jacobs, S. R., Macintyre, A. N., MacIver, N. J., Mason, E. F., et al (2011). Cutting edge: distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory CD4+ T cell subsets. J Immunol, 186(6), 3299–303. doi: 10.4049/jimmunol.1003613.

Basu, S., Hubbard, B., & Shevach, E. M. (2015). Foxp3-mediated inhibition of Akt inhibits Glut1 (glucose transporter 1) expression in human T regulatory cells. J Leukoc Biol., 97(2), 279–83. doi: 10.1189/jlb.2AB0514-273RR.

Pollizzi, K. N., Patel, C. H., Sun, I. H., Oh, M. H., Waickman, A. T., Wen, J., et al. (2015). mTORC1 and mTORC2 selectively regulate CD8⁺ T cell differentiation. J Clin Invest., 125(5), 2090–108. doi: 10.1172/JCI77746.

Hardie, D. G., & Ashford, M. L. (2014). AMPK: regulating energy balance at the cellular and whole body levels. Physiology (Bethesda), 29(2), 99–107. doi: 10.1152/physiol.00050.2013.

Chapman, N. M., & Chi, H. (2014) mTOR signaling, Tregs and immune modulation. Immunotherapy, 6(12), 1295–311. doi: 10.2217/imt.14.84.

Putilin, D. A., & Kamyshnyi, A. M. (2016). Izmeneniya urovnya e´kspressii genov GLUT1, MTOR i AMPK1α limfocitami pankreaticheskikh limfaticheskikh uzlov krys pri e´ksperimental´nom sakharnom diabete. [Changes of Glut1, mTOR AND AMPK1α gene expression in pancreatic lymph node lymphocytes of rats with experimental diabetes mellitus]. Меdicinskaya immunologiya, 18(4), 339–346. [in Russian] doi: http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2016-4-339-346.

Putilin, D. A., & Kamyshnyi, A. M. (2016). Features of immune metabolism of lymphocytes in pancreatic lymph nodes during experimental steptozotocin-induced diabetes mellitus and after introduction of metformin. Mоrfоlоhiia, 10(2), 61–68. [in Ukrainian].




DOI: http://dx.doi.org/10.14739/2310-1237.2016.3.87511

Посилання

  • Поки немає зовнішніх посилань.


ПАТОЛОГІЯ   Лицензия Creative Commons
Запорізький державний медичний університет